藥物警戒快訊 第2期（總第166期）內(nèi)容提要加拿大警示亮丙瑞林緩釋劑復(fù)溶不當(dāng)或給藥途徑錯(cuò)誤影響療效加拿大評估氟喹諾酮類藥物持續(xù)副作用和致殘的潛在風(fēng)險(xiǎn)美國警告葡萄糖酸氯己定皮膚抗菌劑罕見嚴(yán)重過敏反應(yīng)美國警告吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)加拿大警示亮丙瑞林緩釋劑復(fù)溶不當(dāng)或給藥途徑錯(cuò)誤影響療效2017年1月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了醋酸亮丙瑞林緩釋制劑（商品名Eligard）復(fù)溶操作不當(dāng)及給藥途徑錯(cuò)誤將影響臨床療效的警示信息。醋酸亮丙瑞林為促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，適用于晚期前列腺癌（D2期）的姑息治療。Eligard是醋酸亮丙瑞林的緩釋制劑，給藥方式為皮下注射，可每1個(gè)月（7．5mg）、3個(gè)月（22．5mg）、4個(gè)月（30mg）或6個(gè)月（45mg）給藥1次，以在給藥間期維持體內(nèi)亮丙瑞林水平、持續(xù)抑制睪酮。加拿大衛(wèi)生部分析有關(guān)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，復(fù)溶操作不當(dāng)或給藥途徑錯(cuò)誤將降低產(chǎn)品的臨床療效。Eligard由兩支獨(dú)立的預(yù)充式注射器組成。一支為活性成分即醋酸亮丙瑞林粉末，另一支為復(fù)溶用的Atrigel系統(tǒng)，兩支注射器的內(nèi)容物必須充分混合方能使用。混合前，必須預(yù)先從冰箱中取出產(chǎn)品，在室溫下放置至少30分鐘。混合時(shí)，操作者應(yīng)連接兩支注射器、在注射器間前后推動(dòng)內(nèi)容物使其充分混合，持續(xù)約45秒直至達(dá)到均勻狀態(tài)。需注意的是，振搖方式達(dá)不到充分混合的目的。復(fù)溶后，產(chǎn)品的粘性會逐漸增加，因此必須在混合后30分鐘之內(nèi)完成給藥。如果沒能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)使用，則應(yīng)棄用。加拿大衛(wèi)生部警示的其他給藥錯(cuò)誤還包括：使用鹽水或無菌水、而非Atrigel系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)品復(fù)溶，以及通過肌內(nèi)注射、而非皮下注射給藥。加拿大衛(wèi)生部指出，Eligard僅獲批用于皮下給藥，不使用Atrigel系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)溶將影響產(chǎn)品的緩釋和預(yù)期療效，但沒有提供肌內(nèi)注射給藥后療效或臨床結(jié)局的相關(guān)信息。針對上述情況，加拿大近期已更新了產(chǎn)品說明書的“警告與注意事項(xiàng)”以及“用法用量”部分，并對產(chǎn)品包裝以及宣傳材料進(jìn)行了更新。加拿大衛(wèi)生部提醒醫(yī)務(wù)人員及時(shí)查閱更新后的、關(guān)于復(fù)溶操作和給藥程序的詳細(xì)信息，同時(shí)還建議如果發(fā)生或懷疑發(fā)生給藥錯(cuò)誤，需對患者的睪酮水平進(jìn)行監(jiān)測。（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）加拿大評估氟喹諾酮類藥物持續(xù)副作用和致殘的潛在風(fēng)險(xiǎn)加拿大衛(wèi)生部在美國食品藥品管理局（FDA）對全身性（口服或注射）氟喹諾酮類藥物進(jìn)行審查之后，啟動(dòng)了一項(xiàng)安全性審查。基于FDA關(guān)于氟喹諾酮類藥物與持續(xù)性（停止氟喹諾酮類藥物后持續(xù)30天或以上）和致殘副作用相關(guān)的審查結(jié)果，此次安全性審查的重點(diǎn)是已知嚴(yán)重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病變（肌腱炎癥）、周圍神經(jīng)病變（累及神經(jīng)的損傷或異常）、重癥肌無力（慢性自身免疫性疾病）惡化、超敏反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)、精神障礙、抑郁與自殺／自傷、驚厥（癲癇發(fā)作）、心血管疾病、光毒性（光敏感性）和視覺障礙。本次審查期間，加拿大衛(wèi)生部識別了115份與氟喹諾酮類藥物使用相關(guān)的持續(xù)性和致殘性副作用報(bào)告。在78份報(bào)告中，使用氟喹諾酮類藥物與持續(xù)性致殘很可能（29例）或可能（49例）相關(guān)。其余病例提供的信息不足，或者持續(xù)性致殘報(bào)告不太可能與使用氟喹諾酮類藥物有關(guān)。大多數(shù)副作用病例來自115份報(bào)告，并且與持續(xù)性致殘相關(guān)，包括肌腱炎／肌腱病變（肌腱炎癥或異常）、周圍神經(jīng)病變（累及脊髓和腦以外神經(jīng)的損傷或異常）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（與腦疾病有關(guān)）。現(xiàn)行安全性信息包含肌腱病變、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。但是，所有氟喹諾酮類藥物的安全性信息均不包含上述事件持續(xù)的可能性。關(guān)于氟喹諾酮類藥物使用相關(guān)副作用的持續(xù)性和致殘性，科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的信息極少，但支持氟喹諾酮類藥物使用與持續(xù)性致殘相關(guān)，特別是在肌腱病變和周圍神經(jīng)病變等副作用方面。鑒此，加拿大衛(wèi)生部認(rèn)為，一些與氟喹諾酮類藥物使用有關(guān)的已知副作用可能具有持續(xù)性和／或致殘性，特別是肌腱炎／肌腱病變、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。考慮到氟喹諾酮類藥物在加拿大的高使用率和審查的信息，評估認(rèn)為這些屬于罕見副作用。加拿大衛(wèi)生部建議更新所有氟喹諾酮類藥物的安全性信息，納入上述罕見但嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)信息。加拿大衛(wèi)生部與生產(chǎn)商合作，更新了加拿大所有已上市的全身給藥（口服或注射）氟喹諾酮類藥物的安全性信息。此外，將發(fā)布和分發(fā)信息更新和醫(yī)務(wù)人員告知函，進(jìn)一步向加拿大民眾和醫(yī)務(wù)人員通告上述信息。此外，加拿大衛(wèi)生部還與藥品安全性和有效性網(wǎng)絡(luò)（DSEN）以及加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局（CADTH）共同合作，進(jìn)一步開展研究，更好地了解氟喹諾酮類藥物在加拿大的應(yīng)用。2016年10月6日，加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)成立了抗感染治療科學(xué)專家咨詢小組，討論氟喹諾酮類藥物使用相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。該專家組建議，更新氟喹諾酮類藥物的安全性信息，發(fā)布和分發(fā)風(fēng)險(xiǎn)通告，進(jìn)一步向加拿大民眾和醫(yī)務(wù)人員通告上述潛在風(fēng)險(xiǎn)：一些已知副作用，特別是肌腱炎／肌腱病變、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能具有持續(xù)性和／或致殘性。（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）美國警告葡萄糖酸氯己定皮膚抗菌劑罕見嚴(yán)重過敏反應(yīng)2017年2月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布警告，使用廣泛的含葡萄糖酸氯己定皮膚殺菌劑產(chǎn)品報(bào)告了罕見嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。過去幾年內(nèi)，此類產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)報(bào)告雖然罕見，但是數(shù)量持續(xù)增加。因此，F(xiàn)DA要求含葡萄糖酸氯己定殺菌劑的非處方藥生產(chǎn)商在藥品說明書上增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)警告。治療牙周病的葡萄糖酸氯己定漱口液和口腔貼片處方藥標(biāo)簽已經(jīng)包含了嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的警告。FDA提示患者和消費(fèi)者如果出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，應(yīng)該立即停止使用含葡萄糖酸氯己定產(chǎn)品并就醫(yī)，或者撥打911求助電話。這些反應(yīng)可能會發(fā)生在用藥后數(shù)分鐘之內(nèi)，癥狀包括哮喘或呼吸困難、面部腫脹、蕁麻疹，可能會迅速進(jìn)展為更嚴(yán)重的癥狀：重度皮疹或休克，這是身體血流不充分時(shí)發(fā)生的一種危及生命的狀況。醫(yī)務(wù)人員在推薦或處方葡萄糖酸氯己定產(chǎn)品之前，應(yīng)該詢問患者是否發(fā)生過任何抗菌劑的過敏反應(yīng)。建議患者，在使用產(chǎn)品時(shí)，如果發(fā)生任何過敏反應(yīng)的癥狀應(yīng)該立即就醫(yī)。如果確定或懷疑患者既往發(fā)生過對葡萄糖酸氯己定的過敏反應(yīng)，應(yīng)該考慮使用替代抗菌劑，如聚維酮碘、酒精、苯扎氯銨、芐索氯銨或?qū)β乳g二甲苯酚（PCMX）。在FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫中，1969年1月1日－2015年6月4日全球共有43例與葡萄糖酸氯己定外用產(chǎn)品使用相關(guān)的過敏性反應(yīng)病例報(bào)告。其中24例的報(bào)告時(shí)間是2010年之后，即我們發(fā)布1998年公共衛(wèi)生通告之后。所有病例均是嚴(yán)重病例：26例報(bào)告了危及生命的結(jié)局、12例需要住院治療，還有2例歸因于過敏性反應(yīng)導(dǎo)致的死亡。43例報(bào)告中39例報(bào)告了與皮膚、呼吸系統(tǒng)、胃腸道過敏反應(yīng)癥狀相關(guān)的低血壓，12例報(bào)告了組胺或類胰蛋白酶水平升高。所有43例病例與含葡萄糖酸氯己定產(chǎn)品使用的時(shí)間相關(guān)性均為陽性，所有病例報(bào)告的反應(yīng)均發(fā)生在產(chǎn)品使用當(dāng)天，7例報(bào)告了再激發(fā)過敏反應(yīng)陽性。1971－2015年之間的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了8例與葡萄糖酸氯己定外用產(chǎn)品相關(guān)的過敏性反應(yīng)病例，這些病例沒有上報(bào)至FAERS。國家產(chǎn)品損害電子監(jiān)測系統(tǒng)－藥物不良事件聯(lián)合監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（NEISS－CADES）2004－2013年間檢索到1例過敏反應(yīng)，患者是一例11歲男童，在門診使用葡萄糖酸氯己定外用溶液進(jìn)行清潔之后，發(fā)生了嚴(yán)重過敏反應(yīng)。葡萄糖酸氯己定主要是OTC產(chǎn)品，用于手術(shù)前和藥物注射前的皮膚清潔和準(zhǔn)備，以減少可能導(dǎo)致皮膚感染的細(xì)菌。此類產(chǎn)品劑型包括溶液、洗劑、海綿和藥簽，有多種不同的商品名和仿制藥名（參見葡萄糖酸氯己定藥品說明）。葡萄糖酸氯己定也有處方藥，包括治療牙齦炎的漱口藥和治療牙周病的口腔貼片。1998年FDA曾發(fā)布公共衛(wèi)生通告，向醫(yī)務(wù)人員提出了含葡萄糖酸氯己定的醫(yī)療器械，如敷料和靜脈輸液管線相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)警告。（FDA網(wǎng)站）美國警告吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)2016年12月12日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布公告稱，根據(jù)最新審查結(jié)果，F(xiàn)DA得出結(jié)論，認(rèn)為使用2型糖尿病治療藥吡格列酮（艾可拓、ActoplusMet、ActoplusMetXR、Duetact和Oseni）可能增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。含吡格列酮藥品的說明書中已包含了關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)的警告，F(xiàn)DA此次更新說明書以加入其他研究的結(jié)果。吡格列酮獲批用于結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，該藥通過增加機(jī)體對胰島素的敏感性而發(fā)揮作用。胰島素是一種幫助控制血糖水平的天然激素。如不予治療，2型糖尿病可導(dǎo)致嚴(yán)重問題，包括失明、神經(jīng)和腎損害以及心臟病。2010年9月和2011年6月，F(xiàn)DA根據(jù)一項(xiàng)十年流行病學(xué)研究的中期結(jié)果向公眾發(fā)布吡格列酮引起膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)警告。FDA于2011年8月更新了含吡格列酮藥品的說明書，以納入關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)的信息，并要求生產(chǎn)商調(diào)整并繼續(xù)實(shí)施該項(xiàng)十年研究。此次評估FDA審查了有關(guān)吡格列酮與膀胱癌的流行病學(xué)研究，包括上述十年流行病學(xué)的最終結(jié)果以及其他公開發(fā)表的流行病學(xué)研究結(jié)果，雖然這些研究結(jié)果呈現(xiàn)出不一致性，但FDA最終評估結(jié)果還是認(rèn)為吡格列酮可能增加泌尿系統(tǒng)膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。FDA建議，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)禁止活動(dòng)性膀胱癌患者使用吡格列酮，在有膀胱癌病史的患者使用吡格列酮前應(yīng)仔細(xì)考慮獲益和風(fēng)險(xiǎn)。如果患者使用吡格列酮治療后出現(xiàn)下列任何體征或癥狀應(yīng)及時(shí)就診，因?yàn)檫@些癥狀可能是由膀胱癌所致：尿中帶血或尿液顏色發(fā)紅、新發(fā)尿意強(qiáng)烈或惡化、尿痛。參考文獻(xiàn)：1．LewisJD，HabelLA，QuesenberryCP，StromBL，PengT，HeddersonMM，etal．Pioglitazoneuseandriskofbladdercancerandothercommoncancersinpersonswithdiabetes．JAMA2015；314：265－772．TuccoriM，F(xiàn)ilionKB，YinH，YuOH，PlattRW，AzoulayL．Pioglitazoneuseandriskofbladdercancer：populationbasedcohortstudy．BMJ2016Mar30；352：i1541．3．DormandyJA，CharbonnelB，EcklandDJ，ErdmannE，Massi－BenedettiM，MoulesIK，etal．Secondarypreventionofmacrovasculareventsinpatientswithtype2diabetesinthePROactiveStudy（PROspectivepioglitAzoneClinicalTrialInmacroVascularEvents）：arandomisedcontrolledtrial．Lancet2005；366：1279－89．4．ErdmannE，HardingS，LamH，PerezA．Ten－yearobservationalfollow－upofPROactive：arandomizedcardiovascularoutcomestrialevaluatingpioglitazoneintype2diabetes．DiabetesObesMetab2016；18：266－73．（美國FDA網(wǎng)站）以上全部內(nèi)容均摘自國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站