藥物警戒快訊第11期（總第175期）內(nèi)容提要英國警示服用華法林患者禁用非處方藥咪康唑（達(dá)克寧）口腔凝膠英國警示洛哌丁胺高劑量使用的嚴(yán)重心血管風(fēng)險(xiǎn)英國警示加巴噴丁嚴(yán)重呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)澳大利亞警示丁溴東莨菪堿注射液的心血管風(fēng)險(xiǎn)澳大利亞提示加強(qiáng)對含鋰片劑使用后血清鋰水平監(jiān)測英國警示服用華法林患者禁用非處方藥咪康唑（達(dá)克寧）口腔凝膠2017年9月26日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布警示信息，服用華法林的患者禁用非處方藥咪康唑口腔凝膠。如確需給服用華法林的患者處方咪康唑口腔凝膠，應(yīng)密切監(jiān)測，遇到任何出血跡象應(yīng)停止使用咪康唑口腔凝膠并立即就醫(yī)。在英國，咪康唑口腔凝膠被推薦作為兒童（4個月以上）和成人局部或輕度口腔念珠菌感染（鵝口瘡）的一線治療。目前英國上市銷售的咪康唑口腔凝膠有兩種產(chǎn)品：達(dá)克寧口腔凝膠為處方藥；2％達(dá)克寧口腔凝膠無糖型為非處方藥，可以從藥店購買，但應(yīng)在藥師監(jiān)督下使用。華法林是一種口服抗凝劑，自20世紀(jì)50年代以來已被廣泛用于預(yù)防血栓栓塞事件。日劑量取決于個體情況，接受治療的患者需定期監(jiān)測凝血指標(biāo)。相互作用審查抗真菌藥咪康唑可抑制幾種P450同工酶，包括CYP2C9，從而提高華法林的抗凝作用并導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）值以及出血并發(fā)癥增加。咪康唑和華法林之間的藥物相互作用在已發(fā)表的文獻(xiàn)中有闡述，這些文獻(xiàn)描述了從20世紀(jì)80年代到2016年期間涉及上述相互作用的病例報(bào)告。基于這一點(diǎn)，在產(chǎn)品特征摘要中增加了有關(guān)抗凝劑/華法林和唑類抗真菌藥（咪康唑是其中一種）相互作用的警示以及監(jiān)測抗凝效果的必要性。2016年3月，MHRA收到了一份關(guān)于預(yù)防死亡風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告，這是由一名參與患者腦出血死亡調(diào)查人員提交的，報(bào)告對咪康唑口腔凝膠與華法林之間的相互作用風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)務(wù)人員可能對這兩種藥物相互作用缺乏認(rèn)識提出了擔(dān)憂。根據(jù)這份報(bào)告，MHRA開始審查關(guān)于這兩種藥物相互作用的相關(guān)數(shù)據(jù)，并要求人用藥品委員會就是否需要采取措施，盡量減少患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)提出建議。在MHRA正考慮采取進(jìn)一步措施時(shí)，《藥物安全更新》（DrugSafetyUpdate）雜志的一篇文章提示，咪康唑口腔凝膠是全身吸收的，可以增強(qiáng)華法林的抗凝作用，可能導(dǎo)致出血事件。自2016年6月文章發(fā)表以來，MHRA已收到25份黃卡報(bào)告，累計(jì)多達(dá)175個病例可能與咪康唑和華法林的藥物相互作用有關(guān)。報(bào)告的最常見事件是INR增加（135例）、挫傷（23例）、血尿（19例），其中包括3例死亡病例。MHRA審查得出的結(jié)論是，為了盡量減少患者潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取下列措施：華法林禁止與非處方藥咪康唑口腔凝膠聯(lián)合使用，這個警示信息需在產(chǎn)品內(nèi)外標(biāo)簽中明確標(biāo)識。關(guān)于咪康唑口腔凝膠和華法林之間藥物相互作用的可能性以及合并使用這些產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在產(chǎn)品特征摘要和患者說明書中有更為突出和明確的警示信息，對于非處方咪康唑口腔凝膠，還應(yīng)在內(nèi)外標(biāo)簽給予警示。給醫(yī)務(wù)人員的建議服用華法林的患者使用咪康唑口腔凝膠已有出血事件報(bào)道，其中一些是致命的。服用華法林的患者不得使用從藥店購買的非處方藥咪康唑口腔凝膠。如需同時(shí)使用口服抗凝劑（如華法林）和咪康唑口腔凝膠，應(yīng)密切監(jiān)測抗凝效果。建議使用處方咪康唑口腔凝膠和華法林的患者出現(xiàn)過度抗凝跡象（例如突然出現(xiàn)無法解釋的瘀傷、鼻衄或血尿）時(shí)，應(yīng)停止使用咪康唑口腔凝膠并立即就醫(yī)。（MHRA網(wǎng)站）英國警示洛哌丁胺高劑量使用的嚴(yán)重心血管風(fēng)險(xiǎn)2017年9月26日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示洛哌丁胺高劑量或超高劑量被濫用或用作阿片戒斷治療類藥物時(shí)存在嚴(yán)重心血管風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)包括QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和心臟驟停。洛哌丁胺是一種合成阿片類藥物，通過與腸壁中的阿片受體結(jié)合而抑制腸道蠕動，還可以減少胃腸分泌，從而改善腹瀉癥狀。洛哌丁胺還能增加肛門括約肌的收縮性，臨床用于急性腹瀉的對癥治療。在英國，洛哌丁胺（商品名Imodium）可以在一般商店銷售（最大日劑量為12mg）和從藥劑師（最大日劑量為16mg）處獲得。洛哌丁胺自20世紀(jì)70年代上市銷售以來，只要按照標(biāo)簽說明和患者說明書使用，一直被認(rèn)為是非常安全的。歐洲對全球自發(fā)報(bào)告審查后，確定了19例懷疑與洛哌丁胺濫用和誤用有關(guān)的心律紊亂報(bào)告。在所有病例中，都有證據(jù)表明患者有意服用高劑量用于未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。在19篇報(bào)道中有13篇，QT間期延長或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速記錄的日劑量范圍為40－80mg至800mg（推薦的最大日劑量為16mg）。其余的6篇文獻(xiàn)報(bào)道中，1例報(bào)道為暈厥和不規(guī)則心跳（日劑量400－600mg），1例描述為無脈搏電活動節(jié)律的心臟驟停（日劑量400－800mg），1例描述為室性心律失常（日劑量400毫克），1例描述為心跳停止和死亡（長期大量過量），另兩篇報(bào)道沒有提供關(guān)于心律紊亂或劑量的具體信息，其中一篇報(bào)道了暈厥和死亡，另一篇報(bào)道了意識喪失。根據(jù)歐洲評估的結(jié)果，所有洛哌丁胺產(chǎn)品生產(chǎn)商都被要求更新其產(chǎn)品說明書，包括與高劑量相關(guān)的心血管事件的警告。患者說明書也將更新，警告患者勿超過推薦劑量服用。英國目前已收到16份與洛哌丁胺相關(guān)的心臟相關(guān)不良事件病例報(bào)告，但是這些報(bào)告大部分要追溯到20世紀(jì)70至80年代，只能提供很少的信息，MHRA意識到與濫用洛哌丁胺有關(guān)的不良事件報(bào)告是低報(bào)的。16份報(bào)告中有2份列出的劑量高于批準(zhǔn)的每日限量，有10例未記錄劑量。在批準(zhǔn)給藥范圍內(nèi)的4份病例報(bào)告中，只有1例報(bào)告與過敏反應(yīng)或潛在的心臟疾病無關(guān)。在這16份與心臟有關(guān)的不良事件報(bào)告中，5份的不良反應(yīng)結(jié)果是致命的。1例懷疑因服用過量的洛哌丁胺而死亡，另有4人死于心臟病或過敏反應(yīng)。非臨床數(shù)據(jù)為洛哌丁胺的不良反應(yīng)提供了生物學(xué)上似乎可信的機(jī)理（QT間期延長和高劑量下鉀通道（hERG）抑制導(dǎo)致的心律失常）。在極高的濃度下，洛哌丁胺還可能通過抑制鈉通道來減緩心臟傳導(dǎo)，并產(chǎn)生傳導(dǎo)性心律失常。給醫(yī)務(wù)人員的建議已有一些過量服用洛哌丁胺導(dǎo)致嚴(yán)重心血管事件（如QT間期延長，尖端扭轉(zhuǎn)性室速和心臟驟停）報(bào)道，包括死亡病例；如果出現(xiàn)過量癥狀，納洛酮可以作為解毒劑；由于洛哌丁胺的作用時(shí)間長于納洛酮（1－3小時(shí)），因此可能需要重復(fù)使用納洛酮治療。應(yīng)密切監(jiān)測患者至少48小時(shí)以監(jiān)測可能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用；對于所有藥品，藥師應(yīng)提醒患者不要超過標(biāo)簽推薦劑量使用。（MHRA網(wǎng)站）英國警示加巴噴丁嚴(yán)重呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)2017年10月26日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示加巴噴丁即使沒有合并使用阿片類藥物也存在罕見的嚴(yán)重呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。加巴噴丁（商品名Neurontin）是一種抗癲癇的藥品，用于治療具有或無繼發(fā)全身性發(fā)作的部分性發(fā)作及周圍神經(jīng)性疼痛（例如成人的疼痛性糖尿病神經(jīng)病變和皰疹后神經(jīng)痛）。加巴噴丁和阿片類藥物合并使用出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸抑制為已知不良反應(yīng)。但有報(bào)道顯示，患者使用加巴噴丁但沒有合并使用阿片類藥物的情況下也出現(xiàn)了嚴(yán)重呼吸抑制，歐盟因此啟動了關(guān)于加巴噴丁的評估。在1996年2月19日至2017年9月1日期間，英國共收到50例使用加巴噴丁后出現(xiàn)呼吸抑制或呼吸困難的黃卡報(bào)告。這些病例中，有17例報(bào)告顯示阿片類藥物是懷疑藥品或合并用藥。即使在沒有合并應(yīng)用阿片類藥物的情況下，加巴噴丁也與罕見的嚴(yán)重呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。呼吸功能受損、有呼吸或神經(jīng)疾病、合并使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑或老年人可能有罹患嚴(yán)重呼吸抑制的更高風(fēng)險(xiǎn)，因此劑量調(diào)整可能在這些患者中是必要的。在對來自可獲得的國際范圍內(nèi)的自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)證據(jù)進(jìn)行考量后，該項(xiàng)評估建議加巴噴丁的產(chǎn)品信息應(yīng)被修改以納入對于嚴(yán)重呼吸抑制的警告（頻率罕見；可能影響到上市后近1/1000的患者）。減少風(fēng)險(xiǎn)的建議在有罹患嚴(yán)重呼吸抑制增高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，劑量調(diào)整是必要的，包括如下：呼吸功能受損或有呼吸疾病神經(jīng)疾病腎損害合并使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑老年人加巴噴丁產(chǎn)品的患者說明書正在更新以納入關(guān)于呼吸問題的警告，該項(xiàng)不良反應(yīng)如果嚴(yán)重可能需要急救和重癥監(jiān)護(hù)。該說明書建議患者在經(jīng)歷任何呼吸困難或淺呼吸時(shí)應(yīng)尋求醫(yī)療救助。合并使用阿片類藥物的風(fēng)險(xiǎn)提醒應(yīng)意識到當(dāng)給患者處方加巴噴丁而該患者同時(shí)需合并應(yīng)用阿片類藥物時(shí)，患者應(yīng)被仔細(xì)觀察是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的癥狀，例如嗜睡，鎮(zhèn)靜和呼吸抑制；此外，加巴噴丁和阿片類藥物合用應(yīng)同時(shí)適當(dāng)減量。（MHRA網(wǎng)站）澳大利亞警示丁溴東莨菪堿注射液的心血管風(fēng)險(xiǎn)澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）提醒醫(yī)務(wù)人員，注射用丁溴東莨菪堿可引起心動過速、低血壓和過敏反應(yīng)，因此在心臟病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。丁溴酸東莨菪堿是一種解痙藥，其抗膽堿能解痙作用是基于通過毒蕈堿受體介導(dǎo)的對平滑肌副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的競爭性抑制，并且更顯著地通過神經(jīng)傳導(dǎo)的神經(jīng)節(jié)阻斷來實(shí)現(xiàn)的。丁溴東莨菪堿注射液可以通過肌肉注射或緩慢靜脈注射的給藥方式，用于治療胃腸道痙攣、膽道痙攣和腎痙攣，也作為放射治療的輔助診斷手段。澳大利亞丁溴東莨菪堿注射液的產(chǎn)品說明書已列出了心動過速，血壓下降和過敏反應(yīng)等潛在的不良反應(yīng)，但是產(chǎn)品說明書現(xiàn)在正在更新，在預(yù)防措施部分將包含更強(qiáng)的警告，因?yàn)檫@些不良事件在有心臟病的患者身上更嚴(yán)重。更新后的產(chǎn)品說明書將建議對于既往存在心臟疾病（如心力衰竭，冠心病，心律失常或高血壓）以及心臟手術(shù)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。建議對這些患者進(jìn)行監(jiān)測，同時(shí)應(yīng)配備急救設(shè)施和接受過急救設(shè)施使用培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員。在澳大利亞的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中有28例報(bào)告描述了使用丁溴東莨菪堿引起的心動過速和/或低血壓。另有4例描述了過敏反應(yīng)。沒有足夠的臨床信息來確定這些反應(yīng)是否發(fā)生在心臟病患者身上，這些病例都沒有報(bào)告死亡，心臟驟停或心肌梗塞。（TGA網(wǎng)站）澳大利亞提示加強(qiáng)對含鋰片劑使用后血清鋰水平監(jiān)測澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）提醒醫(yī)務(wù)人員，在接近或在血清治療劑量范圍內(nèi)可發(fā)生鋰中毒的早期癥狀。需要對鋰中毒的潛在跡象保持警惕，特別是那些有危險(xiǎn)因素的患者。澳大利亞上市銷售的為醋酸鋰SR（450毫克緩釋片）和碳酸鋰（250毫克片劑），用于治療急性躁狂、輕躁狂，以及對躁狂抑郁癥的預(yù)防。碳酸鋰片還可用于部分分裂－情感性精神病，以及有躁狂抑郁精神病跡象的性格或人格障礙年輕患者的治療。鋰的毒性風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)在醋酸鋰SR和碳酸鋰的產(chǎn)品信息中充分說明。在2013年1例患者死于鋰中毒后，促使在說明書中加入該提醒信息。該患者年齡較大，有許多增加該不良反應(yīng)的可能性的危險(xiǎn)因素，鋰中毒早期癥狀的延遲發(fā)現(xiàn)也導(dǎo)致了該患者的死亡。治療窗狹窄鋰的治療劑量和毒性劑量之間差距相對較窄，因此常規(guī)的血和臨床監(jiān)測是非常重要的。此外，接近或在治療血清鋰濃度范圍內(nèi)發(fā)生的毒性是已知的風(fēng)險(xiǎn)。若未能發(fā)現(xiàn)中毒的早期跡象，可能會延誤治療，會導(dǎo)致患者較差的預(yù)后結(jié)果，最嚴(yán)重的情況下會死亡。中毒癥狀和危險(xiǎn)因素鋰中毒的早期癥狀多種多樣，呈非特異性。當(dāng)血清鋰濃度超過1．5mmol/L時(shí)，最有可能發(fā)生這種情況，但當(dāng)血清鋰濃度在治療濃度范圍內(nèi)時(shí)也可能發(fā)生。中毒癥狀/體征可包括：輕微手震顫、腹瀉、惡心/嘔吐、多尿、口渴、困倦、激動、共濟(jì)失調(diào)和肌無力、反射亢進(jìn)等。中毒的最重要部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。即使給予適當(dāng)?shù)闹委煟囍卸镜纳窠?jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)如共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽困難和認(rèn)知障礙等也可能不會完全逆轉(zhuǎn)。重度中毒可導(dǎo)致抽搐、肌陣攣和昏迷。鋰中毒可能是由于腎小球?yàn)V過功能降低，腎小管重吸收增加或給藥量的改變。已知有許多因素會增加中毒的風(fēng)險(xiǎn)，包括：腎功能受損，年齡較大者（大于50歲），腎源性尿崩癥，脫水（包括嘔吐、腹瀉和出汗過多的體液流失），減少鹽的攝入量，甲狀腺功能障礙，并發(fā)疾病，減少鋰清除率的藥品（例如非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和利尿劑）。此外，下列因素也與神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)性增加有關(guān)：使用緩釋劑，慢性超治療劑量。提醒醫(yī)務(wù)人員警惕鋰中毒潛在跡象，特別是存在危險(xiǎn)因素的患者。此外，建議醫(yī)務(wù)人員對患者和護(hù)理人員進(jìn)行鋰中毒早期癥狀的教育，并建議他們在有疑問時(shí)可向醫(yī)生咨詢。不良事件報(bào)告截至2017年5月17日，TGA已收到58份懷疑為鋰中毒的報(bào)告。其中的2例報(bào)告為死亡病例，包括了前文中提及的死亡病例。在所有描述毒性的病例中均未報(bào)告血清鋰水平。在提供鋰水平的病例中，鋰含量水平在1．09－5．72mmol/L之間。7例報(bào)告的鋰含量水平低于1．5mmol/L。與其他藥物的相互作用也確認(rèn)在17個病例中有促成因素，并可能在其他4個病例中起了作用。不合適的劑量被認(rèn)為是2例病例報(bào)告中導(dǎo)致中毒的原因，另有1例也可能與此相關(guān)。（TGA網(wǎng)站）以上全部內(nèi)容均摘自國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站