藥物警戒快訊第7期（總第195期）內容提要英國警示GLP-1受體激動劑與胰島素聯用致糖尿病酮癥酸中毒風險英國警示直接口服抗凝劑在特定人群中血栓復發風險英國修訂口服維A酸類藥物的預防妊娠教育材料加拿大警示龍膽紫潛在致癌風險英國警示GLP-1受體激動劑與胰島素聯用致糖尿病酮癥酸中毒風險2019年6月，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布信息稱，在胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)與胰島素聯合使用治療2型糖尿病患者過程中，當聯用的胰島素劑量迅速降低或停藥時，可能導致糖尿病酮癥酸中毒風險。GLP-1受體激動劑并非胰島素替代藥品，胰島素的任何減量應采用階梯方式，并謹慎自我監測血糖。胰島素突然停藥或減量可導致血糖控制不良，并伴隨糖尿病酮癥酸中毒風險。艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(liraglutide，包括含胰島素復方產品)和度拉糖肽(dulaglutide)是GLP-1受體激動劑(也稱為GLP-1模擬療法)，上市用于治療成人2型糖尿病，以改善血糖控制;但Saxenda(含利拉魯肽的一種減肥產品)除外，其適用于體重控制。GLP-1受體激動劑以葡萄糖依賴性方式刺激胰腺的胰島素分泌，并減緩胃排空和抑制胰高血糖素分泌，從而發揮其降糖作用，但GLP-1受體激動劑非胰島素的替代藥品。截至2019年5月底，MHRA的黃卡計劃已收到26例關于糖尿病酮癥酸中毒報告。其中，10例報告患者使用艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽后，出現酮體生成相關反應(如血酮體升高、酮尿)。與之對應，2007年至2018年間，英國這3種藥物的估計暴露量約為200萬患者-年。在約1/3的英國病例報告中，啟動GLP-1受體激動劑治療時胰島素停藥或迅速減量。在其余病例中，由于存在糖尿病酮癥酸中毒其他可能性誘發因素(例如其他藥物或原患疾病影響)，很難確定這些藥物與糖尿病酮癥酸中毒的關聯性。已有與艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽相關的嚴重且危及生命的糖尿病酮癥酸中毒病例報告，尤其是在聯用的胰島素迅速減量或停藥后。歐盟一項對以上報告的評估得出結論，這些病例可歸因于胰島素突然停藥或減量的同時啟動了GLP-1受體激動劑治療，導致血糖控制不良。該評估未將正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒確認為GLP-1受體激動劑治療的特異性安全性風險。該評估中一些病例，報告了提示為正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒的反應;然而，這些均歸因于同時使用鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑(SGLT2)藥物，已知這些藥品與正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒有關。當GLP-1受體激動劑治療添加至現有胰島素治療中時，可考慮減少胰島素劑量以降低患者低血糖風險。考慮到每位患者的血糖水平和胰島素個體化需求，建議對胰島素劑量調整采用階梯式方法。盡管惡心和嘔吐可被視為GLP-1受體激動劑的不良反應，但這些也是已知的糖尿病酮癥酸中毒癥狀，在啟動GLP-1受體激動劑治療和調整胰島素劑量時應謹慎對待。許多糖尿病酮癥酸中毒及相關反應病例發生于啟動GLP-1受體激動劑治療后2周內，惡心和嘔吐通常是共同報告的反應。應告知患者糖尿病酮癥酸中毒的癥狀和體征(惡心、嘔吐、腹痛、過度口渴、排尿頻率增加、呼吸困難、意識模糊、異常疲乏或嗜睡)以及出現這些癥狀和體征時需緊急就醫。MHRA正在對艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽的產品特征性概要和患者信息說明書進行更新，以提示對胰島素減量推薦采用階梯式方法，并建議在調整胰島素劑量時必須進行血糖自我監測，尤其是在啟動GLP-1受體激動劑治療期間。GLP-1受體激動劑利司那肽(lixisenatide)和司美魯肽(semaglutide)也在英國上市使用，但二者不涉及本次歐盟審查。在發布本信息時，MHRA在英國境內尚未收到任何與利司那肽和司美魯肽有關的糖尿病酮癥酸中毒的報告。然而，不能排除二者當胰島素劑量改變時致糖尿病酮癥酸中毒的理論風險。對醫務人員的建議:?已有與艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽相關的嚴重且危及生命的糖尿病酮癥酸中毒病例報告，尤其是在聯用的胰島素停藥或迅速減量后。?調整胰島素劑量時，必須自我監測血糖，尤其是當啟動GLP-1受體激動劑治療且減少胰島素劑量時。?如果降低胰島素劑量，建議采用階梯式方法。?與患者討論糖尿病酮癥酸中毒的風險因素以及體征和癥狀，并建議他們出現上述情況時立即就醫。(英國MHRA網站)英國警示直接口服抗凝劑在特定人群中血栓復發風險2019年6月，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布信息，警告利伐沙班等直接口服抗凝劑(DOACs)在特定人群中血栓復發的風險。一項臨床試驗表明，與華法林相比，利伐沙班在抗磷脂綜合征和既往有血栓病史患者中復發血栓事件的風險增加，其他直接口服抗凝劑(DOACs)也可能存在同樣風險。DOACs適用于與抗凝相關的各種用途。已上市的DOACs有阿哌沙班(商品名Eliquis)、達比加群酯(商品名Pradaxa)、艾多沙班(商品名Lixiana)和利伐沙班(商品名Xarelto)。DOACs被批準用于治療和預防靜脈血栓栓塞(VTE)以及預防具有一個或多個危險因素的非瓣膜性房顫患者的中風和全身性栓塞。阿哌沙班、達比加群酯和利伐沙班還被批準用于髖關節或膝關節置換手術，以預防靜脈血栓栓塞。利伐沙班還是除阿司匹林外，被批準用于預防有缺血性事件高風險的冠狀動脈疾病或癥狀性外周動脈疾病患者的動脈粥樣硬化性血栓形成的藥物;以及除阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷或噻氯匹定外，被批準用于急性冠脈綜合征事件后心臟生物標志物升高的藥物。抗磷脂綜合征患者復發血栓事件的風險歐盟一項評估得出結論，與維生素K拮抗劑治療相比，在抗磷脂綜合征患者中使用DOACs可增加血栓事件復發率。抗磷脂綜合征患者復發血栓事件風險增加的證據水平在各DOAC中有所不同。然而，還沒有足夠證據表明DOACs能夠給確診為抗磷脂綜合征的患者提供足夠保護，特別是在血栓栓塞事件風險最高(所有3項抗磷脂試驗均呈陽性—狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白I抗體)的患者中。因此，這類藥品的產品信息正進行更新，不推薦抗磷脂綜合征患者使用DOACs。利伐沙班TRAPS研究是一項由研究者發起的隨機、開放、多中心、終點盲法評價的研究，將利伐沙班與華法林治療有抗磷脂綜合征和既往血栓病史，且具有血栓栓塞事件高風險的患者(3項抗磷脂實驗均呈持續陽性)的結果進行比較。因利伐沙班組患者的血栓栓塞事件過多，該試驗在入組了120名患者后被提前終止，平均隨訪時間為569天。在研究中，59名患者隨機分配到利伐沙班20mg組(肌酐清除率<50ml/min患者為15mg劑量)，61名患者分配到華法林組(INR2.0–3.0)。在接受利伐沙班治療的患者中，有12%發生血栓栓塞事件(4例缺血性卒中和3例心肌梗死)，在接受華法林治療的患者中未報告血栓栓塞事件。利伐沙班組4例(7%)和華法林組2例(3%)出現嚴重出血事件，沒有死亡報告。阿哌沙班、艾多沙班和達比加群酯阿哌沙班、艾多沙班和達比加群酯的現有數據比利伐沙班的數據更為有限，因為這些產品尚未在抗磷脂綜合征患者中完成臨床試驗。然而，現有數據顯示，這些DOACs與利伐沙班存在類似的增加復發性血栓事件的風險。一項研究者發起的試驗正在進行，以研究阿哌沙班在抗磷脂綜合征患者中血栓事件的發生率，但尚無最終結果。對醫務人員的建議:?抗磷脂綜合征患者，特別是高危患者(所有3項抗磷脂實驗均呈陽性—包括狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體)不推薦使用DOACs。?應評估DOAC持續治療是否適用于診斷為抗磷脂綜合征的患者，特別是高危患者，并建議考慮改用維生素K拮抗劑，如華法林。(英國MHRA網站)英國修訂口服維A酸類藥物的預防妊娠教育材料2019年6月，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布消息稱，新的處方者檢查單、患者提示卡和藥師檢查單已可獲得用于支持服用阿維A、阿利維A酸和異維A酸的婦女實施預防妊娠計劃。此外，MHRA對所有口服維A酸類藥物的神經精神障礙風險提示進行了統一。含維A酸類的藥品有口服和局部使用兩種給藥方式。歐盟對所有含維A酸藥物的安全性和有效性的數據進行了深入評估，得出結論認為，維A酸類藥物的獲益和風險之間的平衡仍然是有利的。該評估建議，為患者和醫務人員提供的關于預防妊娠計劃的教育材料應簡化，并在口服維A類藥物中對神經精神障礙的風險警示進行統一。向醫務人員提供有關致畸的建議:?經過詳細評估，修訂和簡化了口服維A酸類藥物(阿維A、阿利維A酸和異維A酸)時預防懷孕計劃的教育材料。?由于具有致嚴重先天性畸形的高風險，這類藥物不得用于孕婦。育齡期婦女如需使用，必須遵守預防懷孕計劃的要求，這與之前的預防懷孕計劃是一致的。向醫務人員提供關于神經精神障礙的建議:?對口服維A酸類藥物(阿維A、阿利維A酸、異維A酸、貝沙羅汀、維A酸)時可能出現的神經精神不良反應相關風險的提示進行了統一。?監測任何接受口服維A酸類藥物治療的患者是否有抑郁或自殺傾向，在必要時進行適當治療;有抑郁癥病史的患者需特別注意。?建議服用維A酸類藥物的患者，如果情緒或行為發生變化，應與醫生聯系;鼓勵患者讓家人和朋友知道他們正在服用維A酸類藥物，以便家屬和朋友觀察患者情緒的任何變化。預防妊娠計劃的有效性評估修訂和簡化相關教育材料育齡期婦女口服維A酸類藥物治療皮膚病必須遵守預防妊娠計劃的要求。將預防妊娠計劃作為允許使用條件的維A酸類藥物包括:用于治療嚴重痤瘡的口服異維A酸、治療嚴重銀屑病的口服阿維A和治療慢性嚴重手部濕疹的口服阿利維A酸。自2005年以來，對服用以上維A酸類藥物的女性患者實施了預防妊娠計劃的監管要求。預防妊娠計劃的要求沒有改變，用于支持使用阿維A、維A酸和異維A酸的醫務人員和女性患者的教育材料已經簡化和統一。這些教育材料包括:?處方者檢查單-可供皮膚科醫生、皮膚科專科護士或對皮膚科這類藥物有處方傾向的全科醫生使用，以記錄與患者對風險的討論情況。且應向患者提供一份副本。?患者提示卡-由皮膚科醫生、皮膚科專科護士或全科醫生提供，以強化告知圍繞風險的關鍵安全性信息。?藥師檢查單-藥師在配發口服維A酸藥物時的備忘錄。妊娠測試要求提醒預防妊娠計劃的條款包括，有懷孕風險的女性患者應根據避孕方法和懷孕風險定期接受隨訪和妊娠測試。關于口服維A酸類藥物妊娠測試要求的監管建議見下表。理想情況下，妊娠測試應該在開具處方和配發藥品的同一天進行。妊娠測試的日期和結果應在醫療報告中記錄。口服維A酸類藥物妊娠測試建議治療前妊娠測試建議治療中妊娠測試建議治療后阿維A第一次使用前三天按照懷孕風險，理想狀態下每月進行檢測*停止治療后三年內，每1-3個月進行一次阿利維A酸首次處方開具前不久(最好是幾天)按照懷孕風險，理想狀態下每月進行檢測*停止治療后一個月異維A酸首次處方開具前不久(最好是幾天)按照懷孕風險，理想狀態下每月進行檢測*停止治療后一個月*應根據患者的性生活情況、近期月經史(月經異常、月經過少或閉經)和使用的避孕方法，確定是否需要每月進行重復妊娠測試。局部使用維A酸類藥物的致畸風險妊娠期間局部使用維A酸類藥物(局部用阿達帕林、阿利維A酸、異維A酸、他扎羅汀及維A酸)，其全身暴露被認為是可忽略不計的。然而，由于不能排除風險，作為預防措施，在懷孕期間應禁止局部使用維A酸類藥物。應建議育齡期婦女在計劃懷孕時不要局部使用維A酸藥物，如果她們有懷孕的可能，則應使用有效的避孕措施，以盡量減少懷孕中意外暴露的風險。用于血液系統腫瘤的口服維A酸類藥物口服維A酸制劑(維沙尼)用于治療早幼粒細胞白血病，口服合成維A酸類似物(貝沙羅汀)用于治療T細胞淋巴瘤。由于其腫瘤學適應癥和專科護理特點，這兩種藥品沒有預防妊娠計劃。然而，這些藥物具有極高的致畸性，對于有懷孕風險的女性患者，應查閱這些藥品的產品特性摘要，以了解使用這些藥品時對避孕和妊娠測試的要求。神經精神障礙相關風險評估統一的警告和建議多年來，關于異維A酸與精神障礙(如抑郁癥、自殺行為等)之間可能關聯性的證據一直在評估。自2015年以來，供患者使用的說明書被更新并建議患者在服用異維A酸之前，如有任何精神病史都應告知醫生。MHRA對相關報告進行密切監測，已收到口服維A酸類藥物新診斷的導致抑郁癥、抑郁癥加重、焦慮的病例報告，由于疾病本身的特性，有嚴重皮膚病的患者更有可能罹患神經精神障礙，現有數據限制使評估無法確定神經精神障礙相關風險與口服維A酸類藥物之間的明確因果關系。基于以上數據，該評估得出結論，口服維A酸類藥物說明書中應納入一項警告以確保患者被告知以上潛在風險以及癥狀出現時應如何應對。因此，在阿利維A酸和異維A酸類藥品中統一增加了關于監測神經精神障礙的建議，同時也添加到了阿維A、維A酸和貝沙羅汀的產品說明書中。關于監測神經精神障礙的建議所有口服維A酸類藥物的患者均應監測是否有抑郁癥或自殺跡象的癥狀，如有必要，需進行適當治療。有抑郁癥病史的患者還需進行特殊護理。醫務人員應告知患者口服維A酸類藥物可能出現情緒或行為改變，患者如出現這種情況應告知醫生。還應該鼓勵患者讓家屬和朋友知道他們正在服用維A酸類藥物，以便患者家屬和朋友能觀察到患者情緒的任何變化。維A酸類局部使用制劑與神經精神障礙對于局部使用的維A酸類藥物(阿達帕林、阿利維A酸、異維A酸、他扎羅汀及維A酸)，評價得出的結論是，在局部應用后，全身暴露是可以忽略不計的，而且不太可能與神經精神障礙的風險增加有關。(英國MHRA網站)加拿大警示龍膽紫潛在致癌風險2014年，聯合國糧農組織/世衛組織食品添加劑聯合專家委員會(JECFA)完成對食品中某些獸藥(包括龍膽紫)殘留量的毒理學評估，該委員會得出結論認為，龍膽紫可以改變遺傳物質并導致癌癥(遺傳毒性致癌物)。然而，龍膽紫可接受的每日攝入量(ADI)無法確定。根據JECFA的結論，國際食品法典委員會于2018年建議各國監管部門防止食品中含有龍膽紫殘留物。基于這一建議，加拿大衛生部決定，對人及獸用含龍膽紫的健康產品使用與癌癥風險進行審查。龍膽紫溶液外用制劑于1951年在加拿大批準上市，作為非處方藥管理，用于治療皮膚及鼻、口腔、陰道等粘膜的感染。2012年含有龍膽紫的抗菌泡沫敷料(為醫療器械)在加拿大獲批上市，主要用作傷口的外用敷料，例如潰瘍(褥瘡、靜脈瘀血潰瘍、動脈潰瘍、糖尿病潰瘍)、皮膚移植供體部位傷口、擦傷和割傷(撕裂傷)、表面燒傷、手術后切口等外部傷口。作為獸藥，龍膽紫局部使用，治療表面傷口和眼睛感染。加拿大衛生部共收到了4份境內使用含龍膽紫的藥物產品有關的不良事件報告，報告的不良事件包括局部皮膚反應、疼痛、不適和局部皮膚變色。4份報告中，有2份涉及嬰兒，分別為2月齡和5月齡，這些報告確認了使用龍膽紫治療嬰兒鵝口瘡。加拿大衛生部還對WHOVigiBase中50例使用含龍膽紫藥物的境外不良事件報告進行分析，其中4份被認為是嚴重報告。盡管目前在境內外報告中，均沒有發現人體使用含龍膽紫藥品致癌的不良事件報告，動物研究卻顯示口服龍膽紫和癌癥有關聯性。目前尚不清楚皮膚外用龍膽紫是否有同樣的致癌作用。一些證據表明，含有龍膽紫的產品被用于嬰兒和哺乳期婦女，龍膽紫可能被涂在哺乳母親的乳頭上來治療嬰兒鵝口瘡，可能會被嬰兒攝入。加拿大衛生部還審查了使用含龍膽紫的抗菌泡沫敷料與癌癥的風險。在正常使用條件下，在這些醫療器械中的龍膽紫不會被釋放、吸收或攝入。證據表明，由于這些醫療器械的結構和組成，很少或無龍膽紫被釋放與皮膚直接接觸。盡管對來自這些醫療器械的龍膽紫的暴露量有限，相關生產企業并未向加拿大衛生部提供支持孕婦和哺乳期婦女可以使用這些器械的安全性證據。作為預防措施，加拿大衛生部擬與生產企業共同合作更新這些醫療器械的產品說明書安全性信息以便更好地告知使用者相關風險。加拿大衛生部對含龍膽紫的產品進行了兩項安全性風險評估:一項聚焦于非處方藥品，另一項涉及醫療器械(泡沫敷料)。對非處方藥產品的風險評估得出結論，基于動物研究的科學文獻，有證據表明龍膽紫有可能致癌。雖然沒有發現與使用外用龍膽紫有關的癌癥病例，但在動物研究中已發現龍膽紫的口服暴露可導致癌癥。加拿大衛生部已將評估結果通知生產企業，指出使用含龍膽紫的藥物可能導致癌癥的風險。龍膽紫外用制劑生產企業于2019年5月自愿停止了該產品在加拿大的銷售，其藥品上市許可已被撤銷。加拿大衛生部建議消費者停止使用龍膽紫外用制劑，并建議消費者將其退回當地藥房進行適當處理。對含龍膽紫的醫療器械評估發現，由于醫療器械的結構和組成，很少或無龍膽紫被釋放與皮膚直接接觸。然而，生產企業沒有向加拿大衛生部提供支持孕婦和哺乳期婦女可以安全使用這些器械的證據。作為預防措施，加拿大衛生部與生產企業共同合作更新這些醫療器械的產品說明書安全性信息以便更好地告知使用者相關風險。此外，加拿大衛生部將對含龍膽紫的新的醫療器械注冊申請進行審查，以確定該類產品最大暴露風險。加拿大衛生部還評估了含龍膽紫的獸藥，9種涉及的獸藥生產企業已同意自愿停止在加拿大上市銷售其產品，其藥品上市許可已被撤銷。(加拿大HealthCanada網站)以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站