藥物警戒快訊第6期（總第194期）內容提要 加拿大警告芬太尼與中樞神經抑制劑聯合使用的風險 加拿大修訂阿哌沙班的產品信息 加拿大警告托珠單抗的肝毒性風險 英國建議托法替布禁用于有肺栓塞高風險的患者 新西蘭警告列汀類降糖藥的大皰性類天皰瘡風險 日本警告奧司他韋的出血風險 日本警告納武利尤單抗的嚴重血液系統異常風險 日本警告帕博利珠單抗的噬血細胞綜合征和粒細胞缺乏風險 加拿大警告芬太尼與中樞神經抑制劑聯合使用的風險 加拿大衛生部2019年5月發布信息，警告芬太尼與中樞神經抑制劑聯合使用引起的呼吸抑制、昏迷和死亡風險。 芬太尼（枸櫞酸芬太尼，口/舌下泡騰片）僅用于治療18歲及以上的癌癥患者的突破性疼痛，這些患者已經接受了持續的阿片類藥物治療，并且對持續的基線癌癥疼痛耐受。該藥自2014年5月起在加拿大上市。 為了確保安全、有效地使用藥物，加拿大衛生部回顧了由制造商開展的加拿大芬太尼處方的兩項調查。這些調查表明一些處方醫師并未充分了解當芬太尼與中樞神經抑制藥物如苯二氮類聯合使用時的呼吸抑制、昏迷和死亡風險。加拿大衛生部希望提醒醫務人員與芬太尼產品專論中的呼吸抑制、昏迷和死亡風險有關的重要安全性和使用信息。 芬太尼治療應該只在18歲及以上對阿片類藥物耐受性強的患者中使用，而且僅用于治療突破性癌痛。芬太尼不能用于阿片類藥物不耐受的患者，包括根據需要間歇使用阿片類藥物的患者，因為對于非長期服用阿片類藥物的患者任何劑量都可能導致危及生命的呼吸抑制和死亡。阿片類藥物耐受性患者包括：每天至少口服60毫克的嗎啡；或至少使用25微克/小時的芬太尼貼劑；或每天至少口服30毫克的羥考酮；或每天至少口服8毫克的氫嗎啡酮；或每天至少口服25毫克的羥嗎啡酮（oxymorphone）；或每日服用另一種等鎮痛劑量的阿片類藥物，持續一周或更長時間。 芬太尼與包括苯二氮類在內的中樞神經抑制劑或細胞色素P4503A4(CYP3A4)抑制劑合用可能導致呼吸抑制、低血壓、深度鎮靜、昏迷和死亡。 芬太尼應謹慎使用，在與中樞神經抑制劑并用時應減少劑量，如苯二氮類、其他阿片類鎮痛藥、全麻藥、吩噻嗪類等鎮靜劑、鎮靜催眠藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗組胺藥、中樞活性止吐藥等中樞神經抑制劑（包括酒精和違禁藥物）。 同時使用芬太尼與CYP3A4抑制劑可能會增加血漿中芬太尼的濃度，從而增加抑制劑的效果。如果需要同時使用，應考慮減少芬太尼的劑量，直到達到穩定的藥物效果，應及時監測病人的呼吸抑制和鎮靜情況。CYP3A4抑制劑可能包括：茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法佐酮、沙奎那韋、特利霉素、阿瑞匹坦、地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、葡萄柚汁、維拉帕米或西咪替丁。同樣重要的是，患者不應該在沒有咨詢醫生前就停止服用芬太尼，突然停藥后可能出現戒斷癥狀。如果不再需要該藥，接受長期治療的患者應逐漸停藥。 加拿大衛生部將繼續監測有關芬太尼的安全信息，以確定和評估潛在的危害。醫務人員應該知道，加拿大產品專論是根據需要定期更新的，并可從制造商或加拿大衛生部的藥品數據庫中獲取。也鼓勵醫務人員向加拿大衛生部報告任何懷疑與使用芬太尼有關的不良反應。 （加拿大衛生部） 加拿大修訂阿哌沙班的產品信息 加拿大衛生部在2019年5月發布的《HealthProductInfoWatch》中提醒醫務人員，阿哌沙班（apixaban，商品名Eliquis）的產品信息已經修訂。 與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSRIs）同時使用的出血風險已包括在阿哌沙班的產品專論的警告和注意事項、藥物相互作用和消費者信息部分。此外，根據適應癥和腎功能更新了用法用量表，還增加了針對嚴重腎損害的房顫患者中風預防的新劑量建議。 加拿大衛生部提醒醫務人員：Eliquis與影響止血功能的藥物（如SSRIs和SNRIs）同時使用必須小心。 根據腎功能調整的劑量信息：房顫患者的中風預防：輕度或中度腎損害患者或肌酐清除率估算值（eCrCl）為25-30ml/min的患者無需進行劑量調整，除非滿足以下條件中的至少2個，患者則應減少Eliquis的劑量至2.5毫克每天兩次：①年齡≥80歲；②體重≤60kg；③患者血清肌酐高于133μmol/L（1.5mg/dL）。表1和表2列出了腎損害患者不同適應癥中使用Eliquis的劑量。 表1：根據適應癥和腎功能調整的用法用量 適應癥 腎功能損害(eCrCl) 正常 輕度 中度 重度 >80ml/min >50-≤80ml/min ≥30-≤50ml/min ≥15-<30ml/min <15ml/min或透析患者 成人膝關節或髖關節擇期置換術后VTE的預防 2.5mgbid 2.5mgbid* 不推薦使用Eliquis VET治療(DVT,PE) 10mgbid7天,隨后5mgbid 10mgbid7天,隨后5mgbid* 復發性DVT和PE的預防* 2.5mgbid 2.5mgbid* 注：bid=每天兩次，DVT=深靜脈血栓形成，PE=肺栓塞，VTE=靜脈血栓栓塞事件 *由于潛在較高的出血風險，必須小心使用。 *經過至少6個月的DVT或PE治療后。 表2：根據適應癥和腎功能調整的用法用量 適應癥 腎功能損害(eCrCl) 正常 輕度 中度 重度 >80ml/min >50-≤80ml/min ≥30-≤50ml/min ≥15-≤24mL/min <15ml/min或透析患者 房顫患者卒中和體循環栓塞的預防 5mgbid 劑量調整至2.5mgbid，如果滿足以下條件中的至少兩個++： 年齡≥80歲 體重≤60kg 血清肌酐超133μmol/l（1.5mg/dl） 由于臨床數據非常有限，無給藥建議 不推薦使用Eliquis ++已確定這些患者有較高的出血風險。 （加拿大衛生部） 加拿大警告托珠單抗的肝毒性風險 2019年5月21日，加拿大衛生部發布信息，患者使用托珠單抗（tocilizumab，商品名：雅美羅）治療過程中報道了嚴重的藥物性肝損傷，在某些情況下導致需要移植的急性肝衰竭。 目前建議醫務人員：不推薦雅美羅治療存在肝病或肝功能損害的患者;對于肝酶水平升高超過正常上限3倍的患者，不要使用雅美羅治療;對肝酶水平超過正常上限5倍的患者停止雅美羅治療;肝酶水平高于正常上限1.5倍的患者考慮雅美羅治療時要謹慎;類風濕性關節炎和巨細胞動脈炎患者在治療前6個月內每4至8周需要檢查肝功能，之后每12周檢查一次;第二次雅美羅治療開始前，以及用藥每2至4周之后需要檢查多關節型幼年特發性關節炎和全身型幼年特發性關節炎患者的肝功能;請參閱獲批的加拿大產品專論查找有關肝酶升高患者用藥推薦劑量的調整指導信息（減少、中斷或停藥）;如果患者出現肝臟損傷跡象，如食欲不振、惡心和嘔吐、疲勞、瘙癢、尿色深、皮膚和眼睛發黃、腹部腫脹和/或右上腹部疼痛，建議患者聯系醫務人員。 加拿大衛生部正在與藥品生產企業合作，將這一新的安全性信息納入加拿大產品專論。 （加拿大衛生部網站） 英國建議托法替布禁用于有肺栓塞高風險的患者 2019年5月17日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息稱，基于一項對托法替布（tofacitinib）臨床研究的觀察結果，針對該藥的安全性評估已啟動，建議增加新的禁忌癥，即托法替布禁用于有肺栓塞高風險的患者。 基于正在開展的托法替布在50歲及以上且至少有一種心血管風險因素的類風濕患者中的研究（A3921133研究），歐洲啟動了對該藥的評估工作。研究發現，與一種腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑相比，當患者給予托法替布每日2次、每次10mg的用法（為類風濕關節炎患者建議劑量的2倍）時，患者肺栓塞風險和總死亡率增加。 鑒于每日2次、每次10mg的用法已被建議用于潰瘍性結腸炎的初始治療（療程最長達16周），直至該項評估結束，有肺栓塞高風險的潰瘍性結腸炎患者不應使用托法替布進行初始治療。已經以每日2次、每次10mg用法治療且有肺栓塞高風險的患者應替換為其他藥物進行治療。 上述風險正在深入評估中，這期間，托法替布每日2次、每次10mg用法禁用于有下述一項或多項肺栓塞風險因素的患者：使用復合激素避孕或激素替代治療的患者；心衰患者；既往靜脈血栓栓塞患者，如深靜脈血栓或肺栓塞；遺傳性凝血障礙患者；惡性腫瘤患者；接受大手術的患者。 此外，在以每日2次、每次10mg處方托法替布時，關于肺栓塞的其他風險因素應被考慮，包括年齡、肥胖（BMI>30kg/m2）、吸煙和骨固定手術史。接受托法替布治療的患者，無論是何適應癥，應監測肺栓塞的癥狀和體征，若患者出現相關癥狀和體征應立刻就醫。 （英國MHRA網站） 新西蘭警告列汀類降糖藥的大皰性類天皰瘡風險 2019年5月7日，新西蘭藥品和醫療器械安全管理局（Medsafe）發布信息，警告列汀類抗糖尿病藥引起的大皰性類天皰瘡風險。 最近，有文獻顯示用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（也稱為“列汀類”）與大皰性類天皰瘡相關。 大皰性類天皰瘡是一種自身免疫性疾病，會導致表皮下水皰。自身抗體和活化的T淋巴細胞以表皮基底膜中的蛋白質為靶標，觸發炎性進程，導致水皰形成。大多數大皰性類天皰瘡的病例發生于60歲以上個體，其通常表現為重度瘙癢和充滿液體的大水皰（1-3厘米），稱為大皰。大皰最終破裂，留下濕潤的糜爛皮損，結痂后痊愈而無瘢痕形成，也可能累級黏膜。大皰性類天皰瘡通常是一種自限性疾病，其臨床病程可持續數月至數年。然而，它也可能是一種嚴重且潛在致死性疾病，尤其是當皮損分布廣泛或對治療耐藥時。 大皰性類天皰瘡的風險升高與下列因素有關：高齡；HLA關聯提示遺傳易感性；暴露于某些藥物；合并神經系統疾病（例如卒中、癡呆、帕金森病）、銀屑病、癌癥、皮膚感染等。 藥物性大皰性類天皰瘡的病例報告中最常見涉及青霉胺和呋塞米。在國際上也已報告了與卡托普利、青霉素及其衍生物、柳氮磺胺吡啶和局部用氟尿嘧啶相關的病例。病例對照研究發現大皰性類天皰瘡與神經安定藥、髓袢利尿藥和螺內酯存在顯著相關性。 最近，有文獻顯示DPP-4抑制劑與大皰性類天皰瘡相關。該關聯性的證據最初基于病例報告和國家藥物警戒數據庫分析，且現已包含了對照性觀察性研究。尚未充分了解DPP-4抑制劑與大皰性類天皰瘡間關聯性的病理機制。 在新西蘭獲批的DPP-4抑制劑有維格列汀、西格列汀和沙格列汀。在維格列汀和西格列汀的數據表中，大皰性類天皰瘡被列為源自上市后經驗的不良事件。1965年至2018年間，新西蘭不良反應監測中心收到20例懷疑是由藥物引起類天皰瘡的不良反應報告。其中1例報告與D-青霉胺有關，3例與青霉素衍生物有關，1例與呋塞米有關。尚無涉及與DPP-4抑制劑相關的類天皰瘡反應方面的報告。 若懷疑某種藥物可引起大皰性類天皰瘡，請停藥并考慮轉診至皮膚科專科醫師。大皰性類天皰瘡的一線治療通常涉及局部或全身用皮質類固醇和支持性治療，但也可能需要免疫抑制劑治療。 （新西蘭Medsafe網站） 日本警告奧司他韋的出血風險 2019年3月，日本厚生勞動省（MHLW）和藥械管理局（PMDA）宣布，奧司他韋（商品名為達菲）的說明書應進行修訂，以包含出血的不良反應以及與華法林合并使用的注意事項。奧司他韋批準用于A型和B型流感病毒的預防和治療。在既往3個財政年度期間，日本共報告了30例使用奧司他韋治療的患者發生出血的病例，其中的3例病例與產品的因果關系不能排除。至今未報告患者死亡的病例。此外，在奧司他韋和華法林聯用的患者中未報告有出血的病例。MHLW和PMDA得出結論認為，基于目前對可獲得證據審查的結果，有必要對產品說明書進行修訂。 （WHONewsletter） 日本警告納武利尤單抗的嚴重血液系統異常風險 日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）近期宣布，納武利尤單抗（商品名：歐狄沃）的產品說明書應做修改，在不良反應項下增加噬血細胞綜合征、溶血性貧血以及粒細胞缺乏癥。 納武利尤單抗在日本用于治療多種癌癥,如惡性黑色素瘤、不可切除的晚期或復發性非小細胞肺癌、復發或難治的經典霍奇金淋巴瘤。在此前的三個財政年度中，日本共報告10例發生噬血細胞綜合征的病例，其中3例無法排除與用藥的因果關聯性；共報告15例發生溶血性貧血、且無法排除與用藥的因果關聯性的病例，有1例死亡報告；共報告33例發生中性粒細胞減少癥（包括粒細胞缺乏癥）的病例，其中12例無法排除和用藥的因果關聯性。 基于對當前已有證據的評估結果，MHLW及PMDA認為有必要修改納武利尤單抗的產品說明書。 （WHOPharmaceuticalsNewsletter） 日本警告帕博利珠單抗的噬血細胞綜合征和粒細胞缺乏風險 日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）近期宣布，帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞達）的產品說明書應做修改，在不良反應項下增加噬血細胞綜合征以及粒細胞缺乏癥。 帕博利珠單抗在日本用于治療惡性黑色素瘤、不可切除的晚期或復發性非小細胞肺癌、以及復發或難治的經典霍奇金淋巴瘤。在此前的三個財政年度中，日本共報告9例發生噬血細胞綜合征、7例發生粒細胞缺乏癥的接受帕博利珠單抗治療的病例。在9例發生噬血細胞綜合征的病例中，其中7例無法排除與用藥的因果關聯性，有1例死亡報告，該例患者與用藥的因果關聯性不成立。在7例發生粒細胞缺乏癥的病例中，有4例無法排除與用藥的因果關聯性。 基于對當前已有證據的評估結果，MHLW及PMDA認為有必要修改帕博利珠單抗的產品說明書。 （WHOPharmaceuticalsNewsletter） 以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站