內(nèi)容提要

　　歐盟因腦膜瘤風(fēng)險限制環(huán)丙孕酮的使用

　　英國更新阿侖單抗的使用限制及加強監(jiān)測的要求

　　英國依托孕烯避孕植入劑采用新的植入點以減少神經(jīng)血管損傷和植入劑移位的罕見風(fēng)險

　　英國更新丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計劃教育材料

　　日本警示患間質(zhì)性肺疾病及有該病史的患者慎用阿帕他胺和恩扎盧胺

　　日本警示甲磺酸奧希替尼的嚴重皮膚損害風(fēng)險

　　日本警示注射用三氧化二砷的韋尼克腦病風(fēng)險

　　                             歐盟因腦膜瘤風(fēng)險限制環(huán)丙孕酮的使用

　　2020年2月14日，歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風(fēng)險評估委員會(PRAC)發(fā)布信息，建議日劑量為10毫克或更高劑量的環(huán)丙孕酮只能用于其他治療方案(包括低劑量環(huán)丙孕酮)無效時的雄激素依賴性疾病的治療，如多毛癥、脫發(fā)、痤瘡和皮脂溢。一旦高劑量開始起作用，應(yīng)逐漸減少至最低有效劑量。環(huán)丙孕酮只能在無其他恰當(dāng)治療方案的情況下用于減少男性性欲倒錯的性沖動。環(huán)丙孕酮藥物用于男性前列腺癌的治療沒有變更。

　　上述建議是在回顧環(huán)丙孕酮與罕見的腦膜瘤風(fēng)險后提出的。總的來說，該副作用是罕見的：1萬人中可能會有1至10人受到影響，取決于治療的劑量和持續(xù)用藥的時間。風(fēng)險隨著累積劑量的增加而增加(患者服用的藥物總量隨著時間的推移而增加)。

　　現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未表明含有1或2毫克的低劑量環(huán)丙孕酮與炔雌醇或雌二醇聯(lián)用治療痤瘡、多毛癥、避孕或激素替代療法的風(fēng)險。然而，作為預(yù)防措施，這些藥物不應(yīng)用于腦膜瘤患者或有腦膜瘤病史者。含高劑量環(huán)丙孕酮的藥物已有該限制。

　　醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測患者的腦膜瘤癥狀，包括視力變化、聽力喪失或耳鳴、嗅覺喪失、頭痛、記憶喪失、癲癇或四肢無力。如果患者被診斷為腦膜瘤，必須永久停用環(huán)丙孕酮。腦膜瘤是一種罕見的覆蓋大腦和脊髓的膜腫瘤。它通常是非惡性的，也未視為一種癌癥，但由于其位于大腦和脊髓周圍，腦膜瘤會導(dǎo)致嚴重的問題。

　　作為正在開展的藥品安全性監(jiān)測的一部分，已要求銷售含有10毫克或更高劑量環(huán)丙孕酮藥品的公司開展一項調(diào)查，以評估醫(yī)生對腦膜瘤風(fēng)險的認識以及如何避免該風(fēng)險。

　　環(huán)丙孕酮是一種抗雄激素藥物，可以阻斷雄激素的作用。雄激素是一種存在于男性和女性體內(nèi)的性激素，其作用方式與孕激素相同。環(huán)丙孕酮類藥物用于治療各種雄激素依賴性疾病，如多毛癥(毛發(fā)過度生長)、脫發(fā)、痤瘡、前列腺癌和性欲減退。該類藥物也用作避孕和激素替代療法。環(huán)丙孕酮類藥物既有環(huán)丙孕酮單方制劑，也可在較低劑量下與雌激素復(fù)方。

　　給患者的信息

　　? 含有環(huán)丙孕酮的藥物有導(dǎo)致腦膜瘤(非癌性腦瘤)的風(fēng)險。該風(fēng)險較低，在使用高劑量(每天25毫克或更多)時更易發(fā)生。

　　? 對于某些用途如多毛癥、脫發(fā)、痤瘡和油性皮膚，只有在其他治療方案(包括低劑量的環(huán)丙孕酮)無效或無法使用時，才應(yīng)給予含有10毫克或更高劑量的環(huán)丙孕酮。 一旦高劑量開始起效，應(yīng)該逐漸減少至最低有效劑量。

　　? 環(huán)丙孕酮只能在無其他恰當(dāng)治療方案的情況下用于減少男性性欲倒錯的性沖動。

　　? 雖然沒有證據(jù)表明含低劑量環(huán)丙孕酮的藥品與炔雌醇或雌二醇聯(lián)合使用存在風(fēng)險，但作為預(yù)防措施，這些藥物不應(yīng)用于腦膜瘤患者或有腦膜瘤病史者。含高劑量環(huán)丙孕酮的藥物已有該限制。

　　? 環(huán)丙孕酮藥物用于男性前列腺癌的治療沒有變更。

　　? 如果患者正在服用環(huán)丙孕酮類藥物，對治療有任何疑問，請咨詢經(jīng)治醫(yī)生或藥師。

　　給醫(yī)務(wù)人員的信息

　　? 腦膜瘤的發(fā)生(單發(fā)和多發(fā))與使用醋酸環(huán)丙孕酮有關(guān)，主要是在25毫克/天及以上劑量下發(fā)生。

　　? 風(fēng)險隨著醋酸環(huán)丙孕酮累積劑量的增加而增加。大多數(shù)病例是長期(幾年)接觸高劑量的環(huán)丙孕酮(每天25毫克及以上)發(fā)生。

　　? 含有10毫克或10毫克以上環(huán)丙孕酮的藥物只能在其他治療方案(包括含低劑量環(huán)丙孕酮的藥物，如醋酸環(huán)丙孕酮2毫克/炔雌醇35微克)無效時，用于治療多毛癥、雄激素性脫發(fā)、痤瘡和皮脂溢。臨床癥狀改善后，應(yīng)逐漸減少至最低有效劑量。

　　? 環(huán)丙孕酮只能在無其他恰當(dāng)治療方案的情況下，用于減少男性性欲倒錯的性沖動。

　　? 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)臨床實踐監(jiān)測患者的腦膜瘤臨床體征和癥狀。癥狀可能不典型，包括視力改變、聽力喪失或耳鳴、嗅覺喪失、隨時間推移加重的頭痛、記憶力喪失、癲癇或四肢無力。

　　? 如果使用醋酸環(huán)丙孕酮治療的患者被診斷為腦膜瘤，則必須永久停止所有含環(huán)丙孕酮藥品的治療。

　　? 醋酸環(huán)丙孕酮(1毫克和2 毫克)與炔雌醇或雌二醇聯(lián)合治療禁用于腦膜瘤患者或有腦膜瘤病史者。含高劑量環(huán)丙孕酮的藥物已包含此禁忌癥。

　　? 使用環(huán)丙孕酮治療前列腺癌沒有變更。這些藥物用于無法手術(shù)的前列腺癌的抗雄激素治療。

　　? 2009年，首次將醋酸環(huán)丙孕酮的腦膜瘤風(fēng)險增加到日劑量為10毫克或以上的藥品說明書中，有腦膜瘤病史者禁用該藥物。

　　? 這項審查包括了法國流行病學(xué)研究的最新結(jié)果，該研究表明了腦膜瘤與的醋酸環(huán)丙孕酮累積劑量之間的相關(guān)性，以及法國藥物管理局對法國使用環(huán)丙孕酮的腦膜瘤病例的分析，也包括了近期發(fā)表的文獻及對歐盟不良事件數(shù)據(jù)庫的分析。

　　(歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站)

　　                          英國更新阿侖單抗的使用限制及加強監(jiān)測的要求

　　2020年2月12日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布警示信息稱，基于一項已完成的關(guān)于阿侖單抗治療多發(fā)性硬化的獲益和風(fēng)險(包括致命的不良反應(yīng))評估，提出了修訂阿侖單抗的適應(yīng)癥、增加新的禁忌癥以及在治療前、中和后加強監(jiān)測要求的建議。

　　阿侖單抗獲批用于治療成人復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的單克隆抗體。2019年5月，在一次針對阿侖單抗輸液后數(shù)天內(nèi)可發(fā)生嚴重心血管反應(yīng)以及免疫介導(dǎo)不良事件的歐洲緊急安全審查中，MHRA收到了關(guān)于使用阿侖單抗治療多發(fā)性硬化的臨時限制使用的通知。該審查認為在患者給予阿侖單抗輸液后1-3天內(nèi)，嚴重且罕見的心血管反應(yīng)可在沒有任何可識別的危險因素的情況下發(fā)生。這些不良反應(yīng)包括心肌缺血、腦出血、頭頸動脈夾層、肺泡出血和非免疫性血小板減少。該審查也發(fā)現(xiàn)了非預(yù)期和潛在的致命性免疫介導(dǎo)的反應(yīng)可在給予阿侖單抗治療后的數(shù)月至至少4年內(nèi)發(fā)生，不良反應(yīng)包括自身免疫性肝炎、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥和獲得性A型血友病。該審查還確認了阿侖單抗治療后，報告的包括肝炎在內(nèi)的嚴重EB病毒再激活病例。一些患者在接受治療后出現(xiàn)了一種以上的自身免疫性疾病。

　　阿侖單抗目前僅用于成人高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者，包括以下2種情況：患者在一個完整和充分的療程中未對另一種疾病調(diào)修藥作出反應(yīng);或者已迅速進展為嚴重的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。針對本品的新的禁忌癥和風(fēng)險最小化措施已出臺，并向阿侖單抗的處方醫(yī)生和配藥人員發(fā)送了致醫(yī)生函。

　　與阿侖單抗相關(guān)的血小板減少(包括免疫和急性非免疫原性病例)的頻率是常見，每10個患者中就有1個發(fā)生。心肌梗塞、肺泡出血和動脈夾層的頻率是未知的，因為這些不良反應(yīng)僅在上市后監(jiān)測中觀察到。然而，據(jù)上市后報告估算，經(jīng)過一周的治療，阿侖單抗相關(guān)的不良事件發(fā)生率為：每1萬個患者中，有2個心肌梗塞病例，3.6個腦卒中病例，1.6個動脈夾層病例，4.3個肺泡出血病例。

　　獲得性A型血友病的發(fā)生頻率為偶見(最高百分之一)，噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥的發(fā)生率為罕見(最高千分之一)。自身免疫性肝炎的發(fā)生頻率尚不清楚，因為這種不良反應(yīng)只在上市后監(jiān)測中才觀察到。據(jù)估計，上市后的報告率為每1萬名患者中10.7個自身免疫性肝炎病例。

　　給醫(yī)務(wù)人員的建議

　　限制適應(yīng)癥

　　? 阿侖單抗在成人患者中，只作為單一疾病調(diào)修藥用于以下情形的治療：

　　? 高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化，在一個完整而充分的治療過程，對至少一種疾病調(diào)修藥無反應(yīng);

　　? 快速進展的嚴重復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化，定義為1年內(nèi)2次或以上的致殘性復(fù)發(fā)，和腦磁共振成像(MRI)中一個或多個釓增強病變或與最近的MRI掃描相比，一個顯著增加的T2病變負荷。

　　新的禁忌癥和修訂的監(jiān)測要求

　　? 阿侖單抗禁止在下列患者中使用：

　　? 嚴重的活動性感染，直至完全治愈;

　　? 未控制的高血壓;

　　? 頭頸動脈夾層病史;

　　? 腦卒中病史

　　? 心絞痛或心肌梗死病史;

　　? 凝血異常，包括抗血小板治療或抗凝治療;

　　? 自身免疫性疾病(多發(fā)性硬化癥除外)。

　　? 只在有重癥監(jiān)護設(shè)施的醫(yī)院使用阿侖單抗;

　　? 密切監(jiān)測阿侖單抗輸液前、中、后患者的心血管反應(yīng)和非免疫性血小板減少;

　　? 在最后一次注射后至少48個月內(nèi)，監(jiān)測患者的自身免疫性疾病，因為一些自身免疫性反應(yīng)是在此常規(guī)監(jiān)測期后報告的。

　　給患者的建議

　　? 告知患者，接受阿侖單抗輸液后的數(shù)天內(nèi)，如出現(xiàn)了如下描述中的嚴重不良反應(yīng)的癥狀和體征，應(yīng)盡快就醫(yī)：

　　? 胸痛、咳血或呼吸困難;

　　? 面部下垂、嚴重頭痛、頸部疼痛、單側(cè)無力或說話困難;

　　? 皮膚或眼黃染，或尿色深，腹痛，易出血或淤青(肝損傷的跡象);

　　? 發(fā)熱、腺體腫脹、瘀傷或皮疹。

　　修訂后的阿侖單抗輸液的監(jiān)測要求

　　阿侖單抗治療應(yīng)由有多發(fā)性硬化治療經(jīng)驗的神經(jīng)科醫(yī)生開始并監(jiān)測，且治療醫(yī)院應(yīng)具備診斷和治療本品相關(guān)不良反應(yīng)所需的專家和設(shè)備，包括重癥監(jiān)護設(shè)施。

　　在開始阿侖單抗輸液之前：

　　? 包括使用顯微鏡等對尿液進行分析;全血細胞計數(shù)(包括不同分化的白細胞計數(shù));甲狀腺功能測試;血清肌酐、肝功能檢查;

　　? 記錄基線心電圖(ECG)和生命體征，包括血壓和心率。

　　在阿侖單抗輸液過程中：

　　? 臨床監(jiān)測患者，連續(xù)或至少每小時記錄一次血壓和心率;

　　? 如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，如嚴重心血管或出血事件，則停止輸液。

　　在完成阿侖單抗輸液后：

　　? 監(jiān)測患者輸液反應(yīng)至少2小時;對出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的患者應(yīng)考慮入院治療，并繼續(xù)觀察直到癥狀緩解;

　　? 與患者討論輸液相關(guān)的遲發(fā)反應(yīng)的風(fēng)險，并告訴患者如果出現(xiàn)任何可能的癥狀或體征，應(yīng)立即就醫(yī);

　　? 第一次輸注療程第3天和第5天以及隨后任何療程第3天結(jié)束治療后，立即檢查血小板計數(shù)。具有臨床意義的顯著血小板減少應(yīng)持續(xù)監(jiān)測直到血小板計數(shù)恢復(fù)正常，并考慮向血液專家咨詢治療意見。

　　在最后一劑阿侖單抗治療后至少48個月內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測患者自身免疫性疾病的早期癥狀。應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)一種以上的自身免疫性疾病，并且在此常規(guī)監(jiān)測期之后也有出現(xiàn)自身免疫性疾病的報告。

　　更新風(fēng)險管理計劃

　　阿侖單抗相關(guān)的患者警示卡、處方醫(yī)生檢查表以及患者和醫(yī)務(wù)人員指南將更新，以詳細介紹心血管和免疫介導(dǎo)反應(yīng)的風(fēng)險以及修訂后的監(jiān)測要求。在處方阿侖單抗之前，向患者提供患者指南和警示卡，并與其討論治療的風(fēng)險。

　　                                                    (英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站)

　                   　英國依托孕烯植入劑采用新的植入點以減少神經(jīng)血管損傷和植入劑移位的罕見風(fēng)險

　　2020年2月7日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布信息稱，基于收到的依托孕烯植入劑(商品名稱：依伴儂)對神經(jīng)血管損傷和移位到血管(包括肺動脈)的報告，提出了修訂該藥品植入部位的建議。

　　給醫(yī)務(wù)人員的建議：

　　? 植入劑應(yīng)由經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)和認證的醫(yī)務(wù)人員進行植入。植入劑應(yīng)僅在皮下淺表層植入，以減少神經(jīng)血管損傷和植入劑通過血管遷移的風(fēng)險。

　　? 復(fù)習(xí)更新后的如何正確植入避孕劑的指南，包括修訂后的圖示：

　　? 新的植入點

　　? 植入手臂的正確位置(使用者手放在頭的下面，肘部彎曲)

　　? 如何觀察針頭(通過坐著從側(cè)面觀察)以避免插入過深

　　? 告訴使用婦女如何定位植入劑，并建議其偶爾檢查植入劑的位置。如果有任何問題，應(yīng)立即去醫(yī)院進行咨詢。

　　? 對任何不能觸及的植入劑進行定位(例如通過手臂成像)并盡早取出，如果不能在手臂上定位，可進行胸部成像。

　　? 可觸及的舊植入劑不會構(gòu)成危險，并且不需要遷移到新的植入點。只有對植入劑的位置有擔(dān)憂時或者需要進行常規(guī)置換時才需要更換。

　　? 通過黃卡報告依伴儂任何可疑的副作用，包括植入困難或植入劑移位或與植入劑取出有關(guān)的不良事件。

　　依伴儂是一種高效的長效避孕植入劑，含有合成孕激素依托孕烯。依伴儂通過抑制排卵而起作用，一般有3年的避孕效果。已確立了18至40歲的婦女使用依伴儂的安全性和有效性。為了達到最大程度的有效性和安全性，依伴儂需要由經(jīng)過培訓(xùn)的人員正確地植入。

　　已有關(guān)于植入劑造成神經(jīng)血管損傷和從植入部位移位、罕見的情況下進入肺動脈的報道。一些病例報告了植入部位血腫、過度瘀傷和呼吸困難。雖然該風(fēng)險自2016年以來就是已知的，但仍陸續(xù)收到依伴儂的報告。截止到2019年6月，MHRA發(fā)現(xiàn)了126份植入劑移位的報告，其中18份提及移位到肺，一些報告提及了移位到肺的多個例子。自依伴儂上市以來(1998年8月28日至2019年9月3日)，持證商在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了107例移位到肺動脈和肺的病例。雖然沒有確定具體的風(fēng)險因素，但潛在的風(fēng)險因素包括：

　　? 深度植入

　　? 植入不適當(dāng)?shù)奈恢?/span>

　　? 植入纖細的手臂

　　在繼續(xù)收到報告后，依伴儂的持證商進一步研究了手臂的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，以確定植入點部位的血管/神經(jīng)數(shù)量最少。推薦的植入點應(yīng)在非慣用上臂內(nèi)側(cè)內(nèi)上髁以上8-10厘米、二頭肌和三頭肌間的肌溝后3-5厘米。新的指導(dǎo)說明已更新到產(chǎn)品說明書中，并已向醫(yī)務(wù)人員發(fā)送了致醫(yī)生函。

　　皮下植入是避免損傷的最佳方法。使用新的植入點是在意外植入過深時，可最大程度降低植入劑移位到肺和造成神經(jīng)血管損傷的風(fēng)險。植入點位于三頭肌上的區(qū)域，該區(qū)域通常沒有主要的血管和神經(jīng)。在植入和取出植入劑的過程中，女性的手臂應(yīng)該在肘部彎曲，手放在頭部下方(或盡可能靠近頭部)。這種曲度增加應(yīng)使尺神經(jīng)偏離植入部位，可進一步降低植入劑植入和取出過程中尺神經(jīng)損傷的風(fēng)險。在植入時，必須查看針頭和皮膚隆起情況，以確保皮下植入。

　　來自文獻的證據(jù)表明，在血管中發(fā)現(xiàn)的植入劑可以內(nèi)皮化進入肺動脈。如果早期能將其定位，就有可能通過血管內(nèi)手術(shù)取出。應(yīng)向使用婦女介紹如何在植入后立即定位植入劑，并建議其偶爾檢查植入劑的位置，以確保沒有移位發(fā)生。

　　                                                       (英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站)

　　                            英國更新丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計劃教育材料

　　2020年2月7日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布信息稱，2020年1月，醫(yī)務(wù)人員已收到丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計劃的最新教育材料。除非符合預(yù)防妊娠計劃的條件，否則有生育潛力的女孩和婦女不得使用丙戊酸鈉。

　　給醫(yī)務(wù)人員的建議

　　? 除非符合預(yù)防妊娠計劃的條件，否則有生育潛力的女孩和婦女禁用丙戊酸鈉。

　　? 已修訂了給醫(yī)務(wù)人員和女性患者的教育材料;新的教育材料說明了現(xiàn)在的監(jiān)管狀況，而并非是新的建議。

　　? 使用更新的教育材料支持丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計劃(日期為2019年11月)

　　? 患者卡

　　? 患者手冊

　　? 醫(yī)務(wù)人員手冊

　　? 年度風(fēng)險確認表

　　? 審查所有使用丙戊酸鈉的有生育潛力的女孩和婦女，以確保符合這些文件中所描述的丙戊酸鈉預(yù)防妊娠計劃的條件;

　　? 查閱使用丙戊酸鈉的最新臨床指南，包括NICE(國家衛(wèi)生和保健高級研究所)近期修訂的四項臨床指南，支持除非沒有其他合適的治療方法，否則不得在有生育潛力的婦女和女孩中使用丙戊酸鈉的監(jiān)管規(guī)定。預(yù)防妊娠計劃已準備就緒。

　　除非有經(jīng)驗的專家判斷其他治療無效或不耐受，有生育潛力的女孩和婦女不應(yīng)使用丙戊酸鈉。如需使用，必須符合預(yù)防妊娠計劃的條件。在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉，有嚴重發(fā)育障礙(占30-40%的病例)和先天性畸形(約占10%的病例)的風(fēng)險。目前沒有丙戊酸鈉用于妊娠的安全劑量。

　　患者調(diào)查的證據(jù)表明，與預(yù)防妊娠計劃的要求相比，其執(zhí)行情況仍然存在差距，例如，有生育潛力的女性服用丙戊酸鈉，但沒有要求其簽署年度風(fēng)險確認表。應(yīng)至少每年審查一次使用丙戊酸鈉的所有具有生育潛力的女孩和婦女，以確保符合條件。

　　醫(yī)務(wù)人員手冊

　　根據(jù)MHRA和包括醫(yī)務(wù)人員和患者在內(nèi)的相關(guān)人員的意見更新了醫(yī)務(wù)人員手冊。對上一版本(日期為2018年5月)的主要修訂如下：

　　? 新增部分：專家處方的定義(第6頁)

　　? 新增“避孕”一節(jié)(第7頁)

　　? 新的一章“防止妊娠 [預(yù)防妊娠計劃]適用于我的患者嗎?”(8頁)

　　? 明確患者轉(zhuǎn)介時的適用條文

　　? 從丙戊酸鈉轉(zhuǎn)成另一種治療方案(第12頁)

　　修訂是為了明確現(xiàn)有的監(jiān)管情況，而不是由于采取新的監(jiān)管措施或建議。

　　年度風(fēng)險確認表

　　2019年3月更新了年度風(fēng)險確認表，以改善布局并明確患者何時可免于執(zhí)行預(yù)防妊娠計劃。

　　如果專家認為患者沒有懷孕的風(fēng)險，患者應(yīng)該遵守表格上的指導(dǎo)，包括在她的風(fēng)險狀態(tài)改變時需要定期檢查。沒有懷孕的風(fēng)險可能會發(fā)生變化(例如，患者處于月經(jīng)前期)，必須記錄下一年度風(fēng)險討論的日期，如果情況發(fā)生變化，患者或患者家屬或看護人員應(yīng)迅速與處方醫(yī)生聯(lián)系。

　　患者手冊

　　患者手冊上的建議沒有變更。為任何正在使用丙戊酸鈉治療任何適應(yīng)癥的女性患者(或其看護人員)提供手冊，但不再提供副本。

　　患者卡、藥房警告貼紙及藥房海報

　　藥房資料內(nèi)有關(guān)預(yù)防妊娠計劃的建議沒有變更。藥店的材料有：

　　? 患者卡:為所有女性患者提供一張患者卡。注意:如果盒上已有患者卡，請將其取下給患者。不要把處方貼在患者卡或者包裝正面的警告上面。

　　? 警告貼紙：在丙戊酸鈉脫離原包裝分發(fā)時使用。

　　? 藥房A4海報:供在藥房區(qū)張貼，以提醒藥房工作人員注意這些規(guī)定。

　　即使是在藥房分藥盒中分發(fā)，法定患者信息卡應(yīng)始終與含丙戊酸鈉的藥品一并提供。

　　NICE：更新臨床指南

　　為了支持除非無其他恰當(dāng)治療的情況下不應(yīng)將丙戊酸鈉用于有生育潛力的婦女和女孩(包括可能需要持續(xù)治療直至生育年齡的女孩)的監(jiān)管立場，而且預(yù)防妊娠計劃已經(jīng)準備就緒，國家衛(wèi)生和保健高級研究所(NICE)于2020年1月修訂了以下臨床指南：

　　? 癲癇病

　　? 產(chǎn)前和產(chǎn)后心理健康

　　? 雙相情感障礙

　　? 成人抑郁癥。

　　                                                         (英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站)

　　                     日本警示患間質(zhì)性肺疾病及有該病史的患者慎用阿帕他胺和恩扎盧胺

　　日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)近期宣布修改阿帕他胺(apalutamide，商品名：Erleada安森珂)和恩扎盧胺(enzalutamide，商品名：Xtandi安可坦)的產(chǎn)品說明書，警示患有間質(zhì)性肺疾病(ILD)及具有該病史的患者應(yīng)慎用這兩種藥品，并在“重要注意事項”以及“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項下增加了有關(guān)提示。

　　阿帕他胺和恩扎盧胺用于去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的治療。阿帕他胺2019年5月在日本上市，截至目前日本已在阿帕他胺用藥患者中收到4例ILD相關(guān)病例報告，其中2例無法排除用藥與ILD的關(guān)聯(lián)性，在這2例報告中有1例死亡，該例患者無法排除用藥與發(fā)生ILD后死亡的關(guān)聯(lián)性。此外，日本在此前3個財政年度內(nèi)，共收到19例恩扎盧胺用藥患者的ILD相關(guān)病例報告，其中5例無法排除用藥與ILD的關(guān)聯(lián)性;19例報告中有3例患者死亡，但均無法確定用藥與發(fā)生ILD后死亡的關(guān)聯(lián)性。

　　基于對當(dāng)前已有證據(jù)的評估結(jié)果和專家咨詢意見，MHLW/PMDA認為有必要對阿帕他胺和恩扎盧胺的產(chǎn)品說明書進行修訂。根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的修訂模板，阿帕他胺和恩扎盧胺的產(chǎn)品說明書中增加的內(nèi)容如下：

　　“慎用”項下增加：患間質(zhì)性肺疾病和具有該病史的患者慎用;

　　“重要注意事項”項下增加：可能發(fā)生間質(zhì)性肺疾病。應(yīng)仔細監(jiān)測用藥患者是否出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病的初期癥狀(如無法喘氣、呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱)并進行胸部X光等檢查。應(yīng)充分告知患者使用本品可發(fā)生間質(zhì)性肺疾病不良反應(yīng)的有關(guān)信息，并告知患者一旦發(fā)生與間質(zhì)性肺疾病有關(guān)的任何初期癥狀，均應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)療機構(gòu)。

　　“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項下增加：間質(zhì)性肺疾病：可能發(fā)生間質(zhì)性肺疾病。應(yīng)仔細監(jiān)測患者。一旦發(fā)生任何異常，應(yīng)停藥并采取適宜措施，必要時進行肺部CT掃描以及血清標志物等檢查。

　　                                                         (日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站)

　　                             日本警示甲磺酸奧希替尼的嚴重皮膚損害風(fēng)險

　　日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)近期宣布修訂甲磺酸奧希替尼(osimertinib mesilate，商品名：Tagrisso泰瑞沙)的產(chǎn)品說明書，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項下增加有關(guān)中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、眼粘膜皮膚綜合征(Stevens-Johnson綜合征，SJS)和多形性紅斑的提示。

　　奧希替尼用于治療表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陽性的不可手術(shù)或復(fù)發(fā)的非小細胞肺癌。在日本及日本以外的其他地區(qū)，接受甲磺酸奧希替尼治療的患者中已有TEN、SJS或多形性紅斑的報告。日本在此前3個財政年度內(nèi)，共收到5例SJS相關(guān)病例、3例多形性紅斑相關(guān)病例的報告，未收到TEN報告。5例SJS報告中，2例無法排除與用藥的關(guān)聯(lián)性;3例多形性紅斑報告均無法排除與用藥的關(guān)聯(lián)性。截至目前日本未收到相關(guān)死亡報告。

　　基于對當(dāng)前已有證據(jù)的評估結(jié)果和專家咨詢意見，MHLW/PMDA認為有必要對甲磺酸奧希替尼的產(chǎn)品說明書進行修訂。根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的修訂模板，甲磺酸奧希替尼產(chǎn)品說明書增加的內(nèi)容如下：

　　“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項下增加：中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、眼粘膜皮膚綜合征(Stevens-Johnson綜合征)、多形性紅斑：可能發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥、眼粘膜皮膚綜合征和多形性紅斑。應(yīng)仔細監(jiān)測患者，一旦發(fā)生任何異常應(yīng)采取停藥等適宜措施。

　　                                                          (日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站)

　　                             日本警示注射用三氧化二砷的韋尼克腦病風(fēng)險

　　日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)近期宣布修訂注射用三氧化二砷的產(chǎn)品說明書，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項下增加有關(guān)韋尼克腦病(Wernicke's encephalopathy)的提示。

　　注射用三氧化二砷用于復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細胞白血病的治療。在日本以外的其他國家/地區(qū)，已有使用該藥品的患者發(fā)生韋尼克腦病的報告。MHLW/PMDA經(jīng)咨詢專家后認為，雖然截至目前日本尚未收到有關(guān)報告，但鑒于該藥品用于治療“復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細胞白血病”時，沒有證據(jù)證明日本人群和其他人群在用藥安全性上有人種差異，因此，基于海外病例報告修訂產(chǎn)品說明書的措施是適宜的。復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細胞白血病在日本的發(fā)病數(shù)極少。

　　根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的修訂模板，注射用三氧化二砷產(chǎn)品說明書增加的內(nèi)容如下：

　　“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項下增加：韋尼克腦病：可能發(fā)生韋尼克腦病。應(yīng)仔細監(jiān)測患者，一旦觀察到意識障礙、共濟失調(diào)、眼動障礙等癥狀，應(yīng)檢查患者的維生素B1水平并進行磁共振成像(MRI)診斷，同時采取維生素B1治療以及停藥等適宜措施。

　　                                                          (日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站)