藥物警戒快訊 第11期（總第211期）2020年11月25日發布　　內容提要　　EMA修改帕博利珠單抗產品說明增加舍格林綜合征不良反應提示　　加拿大完成替格瑞洛的中樞性睡眠呼吸暫停的潛在風險評估　　日本警示哌拉西林他唑巴坦的低鉀血癥的風險　　加拿大衛生部警示含苯佐卡因的產品與兩歲以下兒童的高鐵血紅蛋白血癥風險EMA修改帕博利珠單抗產品說明增加舍格林綜合征不良反應提示　　近期，歐洲藥品管理局(EMA)發布消息，建議修改帕博利珠單抗(Pembrolizumab，商品名：可瑞達Keytruda)的產品說明，增加有關舍格林綜合征(Sjogren’s syndrome)不良反應的提示。　　EMA基于EudraVigilance和文獻中有關舍格林綜合征和帕博利珠單抗的現有證據提出了此次修改建議。修改建議的采納日期為2020年10月1日，EMA要求該產品的上市許可持有人在2個月內按照如下要求遞交產品說明(product information)變更申請。　　1.產品特性概要(Summary of product characteristics)　　“不良影響(Undesirable effects)”項下，“帕博利珠單抗治療患者中的不良反應(Adverse reactions in patients treated with pembrolizumab)”匯總表在“肌肉骨骼和結締組織異常”分類下增加“舍格林綜合征”，其發生頻率在“單藥治療”和“聯合化學療法治療”中為“罕見(rare)”，在“聯合阿昔替尼治療”中為“偶見(uncommon)”。　　2.包裝標簽(Package leaflet)　　“可能的副作用(Possible side effects )”項下，帶下劃線的為新增內容：　　單獨使用帕博利珠單抗有以下副作用的報告：　　罕見(可能影響千分之一的患者)　　引起免疫系統攻擊分泌體液的腺體(如淚腺和唾液腺)的疾病(舍格林綜合征)。　　帕博利珠單抗聯合化學療法的臨床試驗中有以下副作用的報告：　　罕見(可能影響千分之一的患者)　　引起免疫系統攻擊分泌體液的腺體(如淚腺和唾液腺)的疾病(舍格林綜合征)。　　帕博利珠單抗聯合阿昔替尼的臨床試驗中有以下副作用的報告：　　偶見(可能影響百分之一的患者)　　引起免疫系統攻擊分泌體液的腺體(如淚腺和唾液腺)的疾病(舍格林綜合征)。　　(歐洲藥品管理局EMA網站)　　原文鏈接：　　https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-28-september-1-october-2020-prac-meeting_en.pdf加拿大完成替格瑞洛的中樞性睡眠呼吸暫停的潛在風險評估　　加拿大衛生部近期評估了使用替格瑞洛治療的患者中中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)的潛在風險。本安全性評估是由《英國臨床藥理學雜志》上發表的2例CSA確診病例引發的。這2個病例在開始使用替格瑞洛治療后發生了CSA。CSA是一種睡眠時呼吸反復停止和開始的癥狀。.　　加拿大衛生部評估了該國Vigilance數據庫、國際數據庫和出版文獻的可用信息。加拿大衛生部在評估時，已收到上述2份相關的CSA報告，但沒有足夠的信息進行評估。通過檢索文獻和不良反應數據庫，發現包含足夠信息的9份病例報告(無加拿大病例，9份為國際病例)，其中有4起來自加拿大警戒數據庫。其中的8份報告不能排除替格瑞洛的使用與CSA之間的相關性;發現4份報告很可能相關，4份報告可能相關，1份報告可能不相關。加拿大衛生部還查閱了已發表文獻中2項研究的額外信息，這兩項研究在設計上都有一些不足之處，并報告了相互矛盾的結果，目前還沒有足夠的信息來確定替格瑞洛的使用與CSA之間的關聯性。　　加拿大衛生部對現有信息評估后得出結論，使用替格瑞洛與CSA風險之間可能存在相關性。加拿大衛生部將與生產商共同更新替格瑞洛的安全信息，添加該潛在安全問題的警告。替格瑞洛的產品安全信息更新后，將進一步在健康產品信息觀察中發布通報，告知醫務人員和患者潛在風險。　　替格瑞洛(商品名：Brilinta)自2011年起在加拿大上市授權作為處方藥，與低劑量乙酰水楊酸(例如阿司匹林)一起使用，以降低中風、心臟病發作或死于心血管疾病的風險。替格瑞洛有60毫克和90毫克兩種片劑， 90 mg片劑用于最近有過心臟病發作或嚴重胸痛(不穩定性心絞痛)的患者，60 mg片劑用于心臟病發作后需要長期治療(一年以上)的患者。60 mg片劑也可用于既往無心臟病發作、有冠狀動脈疾病和2型糖尿病的患者，并曾接受過打開阻塞或狹窄的心臟血管的手術(經皮冠狀動脈介入治療)。2014年至2019年間，加拿大約有200萬份替格瑞洛處方。　　(加拿大衛生部網站)　　原文鏈接：　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00248日本警示哌拉西林他唑巴坦的低鉀血癥的風險　　2020年10月6日，日本藥品和醫療器械管理局(PMDA)經過評估，要求修訂哌拉西林他唑巴坦注射劑的說明書以增加低鉀血癥的風險提示。　　哌拉西林他唑巴坦的敏感菌包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、檸檬酸桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、沙雷菌、變形桿菌、普羅維登西亞、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌的易感菌株，不動桿菌、消化鏈球菌、梭狀芽孢桿菌(不包括艱難梭狀芽孢桿菌)、擬桿菌屬和普氏菌。在日本臨床用于敗血癥、深部皮膚感染、糜爛或潰瘍繼發感染、肺炎、腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、腹膜炎、腹腔膿腫、膽囊炎和膽管炎以及發熱性中性粒細胞減少癥的治療。　　在日本，已有使用哌拉西林他唑巴坦治療的患者出現低鉀血癥的報告。從日本過去的3個財政年度至今，共報告了5例涉及低鉀血癥的病例(包括3例藥品與事件之間可能存在因果關系的病例)。到目前為止尚未有患者死亡的報告。日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)經咨詢專家委員會后得出結論認為，有必要修訂藥品說明書，在“具有臨床意義的不良反應”項下增加“低鉀血癥”。　　(日本藥品和醫療器械管理局PMDA網站)　　原文鏈接：　　https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html加拿大衛生部警示含苯佐卡因的產品與兩歲以下兒童的高鐵血紅蛋白血癥風險　　2020年10月22日加拿大衛生部向醫療保健專業人員包括包括家庭醫生，全科醫生，皮膚科醫生，兒科醫生，牙醫，護士和藥劑師發布含苯佐卡因的產品與兩歲以下兒童的高鐵血紅蛋白血癥風險的信息公告。　　關鍵信息　　苯佐卡因與高鐵血紅蛋白血癥(MetHb)有關，高鐵血紅蛋白血癥是一種嚴重的，可能危及生命的不良反應。加拿大衛生部擔心，盡管先前有關于這種風險的警告，但2歲以下的兒童仍可能會服用含苯佐卡因的產品。　　提醒醫療保健專業人員不要為2歲以下的兒童推薦含苯佐卡因的產品。　　在2018年，加拿大衛生部停止授權將這些產品用于2歲以下的兒童，因為這些產品的受益并未超過該年齡段高鐵血紅蛋白血癥的嚴重風險，特別是因為2歲以下的兒童可能無法表達他們有高鐵血紅蛋白血癥的癥狀。　　問題　　苯佐卡因在成年人和兒童中都會引起嚴重的血液病，稱為高鐵血紅蛋白血癥(MetHb)。目前，在加拿大銷售的所有含苯佐卡因的產品(含片(錠劑)除外)都必須包含有關高鐵血紅蛋白血癥風險的警告。　　在2018年，加拿大衛生部停止授權將含苯佐卡因的產品用于2歲以下的兒童，因為高鐵血紅蛋白血癥的嚴重風險大于收益，尤其是因為2歲以下的兒童可能無法告知他們正在經歷以下癥狀：高鐵血紅蛋白血癥，例如無力，意識混亂，頭痛和/或呼吸困難。　　加拿大衛生部擔心，盡管先前有關于這種健康風險的警告，但2歲以下的兒童仍可能會服用含苯佐卡因的產品。　　背景資料　　包含苯佐卡因的非處方(OTC)產品有不同的配方(凝膠劑，噴霧劑，藥簽，液體，洗劑，霜劑和含片)，通常用于暫時緩解因各種情況而引起的輕微疼痛，包括喉嚨痛、牙痛、潰瘍和口腔或牙齦刺激。含有苯佐卡因的OTC產品也已用于治療牙痛。　　苯佐卡因與高鐵血紅蛋白血癥(MetHb)有關，后者是一種嚴重的血液疾病，會降低紅細胞向體內輸送氧氣的能力。加拿大衛生部此前曾在2012年4月、2011年4月和2006年11月就此安全問題進行過交流。　　2012年，加拿大衛生部要求所有含苯佐卡因的產品(含片(錠劑)除外)制造商在包裝和標簽上添加有關高鐵血紅蛋白血癥風險的新警告。這些警告包括請在2歲以下的兒童中使用這些產品之前咨詢醫療保健專業人員。　　美國食品藥品監督管理局(FDA)在2018年發布了《藥品安全通訊》(DSC)，警告在牙齦或口腔中使用苯佐卡因產品(凝膠，液體和噴霧劑)會引起罕見但嚴重可能致命的不良反應高鐵血紅蛋白血癥。《藥品安全通訊》警告說，由于不利的風險獲益特征，這些產品不應再用于2歲以下的嬰兒和兒童中，在年齡較大的兒童和成人中使用時也要謹慎。　　2018年，加拿大衛生部決定停止授權2歲以下兒童使用含苯佐卡因的產品，原因是：這些產品的獲益并未超過2歲以下兒童中高鐵血紅蛋白血癥的嚴重風險。針對高鐵血紅蛋白血癥患兒父母/看護人的警告不足，因為2歲以下的兒童可能無法傳達他們正在經歷高鐵血紅蛋白血癥的癥狀，例如虛弱、精神錯亂、頭痛和/或呼吸困難。　　大多數在2018年之前獲得許可的含苯佐卡因產品的制造商都增加了有關高鐵血紅蛋白血癥風險的警告，并停止在2歲以下兒童中推廣使用這些產品。 2020年8月，加拿大衛生部停止銷售少數幾種尚未更新標簽的含苯佐卡因產品。　　盡管采取了這些措施，加拿大衛生部仍擔心，鑒于苯佐卡因產品牙痛治療的長期歷史，醫療保健專業人員和父母/護理人員可能會繼續該年齡段推薦或使用苯佐卡因產品。　　消費者須知　　包含苯佐卡因的非處方產品有不同劑型(凝膠劑，噴霧劑，藥簽，液體，洗劑，乳膏和錠劑)，通常用于暫時緩解各種情況下的輕微疼痛，包括喉嚨痛、牙痛、潰瘍和口腔或牙齦刺激。含有苯佐卡因的OTC產品也用于治療出牙痛。　　含有苯佐卡因的OTC產品與高鐵血紅蛋白血癥(MetHb)有關。高鐵血紅蛋白血癥是一種嚴重的血液病，會降低紅細胞向體內輸送氧氣的能力。　　自2018年以來，加拿大衛生部未授權2歲以下兒童使用任何含苯佐卡因的產品。對于幼兒，MetHb的嚴重風險大于苯佐卡因的受益，尤其是因為兒童可能無法告知他們正在經歷MetHb的癥狀，例如虛弱、精神錯亂、頭痛和/或呼吸困難。建議父母和監護人不要在2歲以下的嬰兒和兒童中使用含苯佐卡因的產品。　　父母和護理人員應聯系其醫療保健專業人員，以獲取有關此新安全信息的更多詳細信息，或有關減輕牙痛和其他口腔疼痛的替代選擇的更多信息。　　給醫療保健專業人員的信息　　提醒醫療保健專業人員不要為2歲以下的兒童推薦含苯佐卡因的產品。　　加拿大衛生部采取的行動　　加拿大衛生部此前曾于2006年11月(2011年4月)就此安全問題進行溝通，并于2012年4月引入了新的說明書標簽要求。2018年，加拿大衛生部停止授權將含苯佐卡因的產品用于2歲以下的兒童。加拿大衛生部正在通過加拿大健康網站上的召回和安全警報數據庫將該重要安全信息傳達給醫療保健專業人員和加拿大人。此信息將通過MedEffectTM電子通知電子郵件系統以及社交媒體渠道(包括LinkedIn和Twitter)進一步發布。　　原文鏈接：　　https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2020/74173a-eng.php　　以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站